描述：Brigatinib 是有效，選擇性的 ALK 抑制劑，IC50 值為 0.6 nM
相關類別：
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
研究領域 >> 癌癥
靶點：IC50: 0.6 nM (ALK)
體外研究：Brigatinib有效抑制ALK的體外激酶活性（IC50,0.6 nM）和測試的所有五種突變體變體，包括G1202R（IC50,0.6-6.6 nM）。 Brigatinib表現(xiàn)出高度的選擇性，僅抑制11種額外的天然或突變激酶，IC50 <10 nM。這些包括ROS1，F(xiàn)LT3和FLT3（D835Y）和EGFR（L858R; IC50,1.5-2.1nM）的突變體變體。 Brigatinib具有針對EGFR的更適度的活性，具有T790M抗性突變（L858R / T790M），天然EGFR，IGF1R和INSR（IC50,29-160nM）并且不抑制MET（IC50> 1000nM）。在細胞試驗中，brigatinib分別抑制ALK和ROS1，IC50分別為14和18 nM。 Brigatinib以低約11倍的效力（IC50,148-158nM）抑制FLT3和somatomedin CR，并抑制FLT3和EGFR的突變體變異，效力低15-35倍（IC50,211-489nM）。 Brigatinib在三種ALK陰性ALCL和NSCLC細胞系中抑制細胞生長，GI50值范圍為503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成癮神經(jīng)母細胞瘤細胞系的增殖，IC50為75.27±8.89 nM。 Brigatinib分別以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突變受體
體內研究：Brigatinib（10,25或50mg / kg每日一次，po）導致ALK + Karpas-299（ALCL）和H2228（NSCLC）異種移植小鼠模型中腫瘤生長的劑量依賴性抑制。與克唑替尼相比，Brigatinib顯著增強攜帶ALK +腦腫瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib（10,25,50 mg / kg，po）導致劑量依賴性抗腫瘤活性，在NSCLC小鼠模型中具有腫瘤消退
激酶實驗：進行289種激酶的體外HotSpotSM激酶譜分析。該測定在10μM[33P] -ATP存在下進行，使用濃度范圍為0.05nM至1μM的布立替尼
細胞實驗：以每孔15,000個細胞接種細胞，連續(xù)稀釋所示抑制劑。 72小時后，通過刃天青評估細胞活力。通過將數(shù)據(jù)擬合至log（抑制劑濃度）與標準化響應（可變斜率）方程，用GraphPad Prism 6.0計算IC 50值。每個實驗一式兩份進行并重復至少三次
動物實驗：小鼠：（1）8至10周齡雌性SCID /米色小鼠靜脈注射每只小鼠5×106個H3122細胞，當平均腫瘤大小達到300mm3時，隨機選擇治療組（n = 10） （零日）。治療以10mL / kg劑量體積口服給藥連續(xù)21天。每周測量皮下腫瘤兩次或三次。使用公式（L×W2）/ 2計算腫瘤體積（以mm 3計）。當腫瘤達到宿主體重的10％時，通過CO 2窒息使動物安樂死。 （2）8至10周齡雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106個Karpas-299細胞，當平均腫瘤大小達到約180mm3時，隨機選擇治療組（n = 10）（第零天）。以10mL / kg劑量體積連續(xù)14天口服給藥。如針對H3122模型所述測量和計算腫瘤體積
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點：781.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式：C29H39ClN7O2P
分子量：584.092
閃點：426.6±35.7 °C
精確質量：583.259155
PSA：95.67000
LogP：0.43
蒸氣壓：0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率：1.641
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