今日，又一項(xiàng)華人學(xué)者的研究登上了知名學(xué)術(shù)期刊的封面——中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院的信文君教授團(tuán)隊(duì)在最新一期的《Science Signaling》上發(fā)表論文，介紹了一條介導(dǎo)慢性疼痛的信號(hào)通路，并闡明了背后的關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制。這一研究有望帶來(lái)全新的止疼方案。
▲信文君教授團(tuán)隊(duì)的研究榮登《Science Signaling》封面（圖片來(lái)源：《Science Signaling》）
信文君教授的主要研究方向是突觸的可塑性和痛覺(jué)的病理生理學(xué)。我們知道，痛覺(jué)的感知和神經(jīng)元的突觸活性息息相關(guān)，如果這些神經(jīng)元過(guò)度興奮，就會(huì)引起慢性疼痛，但背后的具體生物學(xué)機(jī)理卻沒(méi)有得到很好的闡明。
▲這項(xiàng)研究的作者是“全華班”（圖片來(lái)源：《Science Signaling》）
在這項(xiàng)研究中，這支“全華班”團(tuán)隊(duì)首先將目光放在了痛覺(jué)領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)經(jīng)典發(fā)現(xiàn)——抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）會(huì)導(dǎo)致顯著的疼痛感知異常。由于δ-catenin蛋白的棕櫚酰化修飾與疼痛相關(guān)神經(jīng)元的突觸可塑性相關(guān)，研究人員自然而然將這兩者聯(lián)系了起來(lái)。奧沙利鉑是通過(guò)蛋白修飾，讓患者產(chǎn)生異常疼痛的副作用嗎？研究結(jié)果支持了這一點(diǎn)：在奧沙利鉑的作用下，大腦DRG神經(jīng)元的棕櫚?；揎椨忻黠@上升；通過(guò)抑制這一蛋白修飾，我們也能減少奧沙利鉑帶來(lái)的異常疼痛。這些結(jié)果表明，δ-catenin蛋白的棕櫚?；揎棇?duì)于疼痛的感知是必不可少的。
作為一種常見(jiàn)的翻譯后蛋白修飾，棕櫚酰化能增加蛋白質(zhì)的疏水性，幫助蛋白質(zhì)與脂雙層進(jìn)行“交流”。而δ-catenin是一種細(xì)胞粘附蛋白，更多是在結(jié)構(gòu)上起作用。它與痛覺(jué)感知之間，還差了一些關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。為了找到最后的幾塊拼圖，研究人員們做了一個(gè)篩選，檢查δ-catenin與Nav（鈉離子門控通道）的關(guān)系，后者參與介導(dǎo)了痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元的動(dòng)作電位產(chǎn)生。利用免疫共沉淀的方法，研究人員們發(fā)現(xiàn)δ-catenin主要結(jié)合Nav1.6和Nav1.7，而Nav1.6的結(jié)合會(huì)受到棕櫚?；挠绊?。這一下子就將棕櫚酰化與痛覺(jué)感知串到了一塊兒。
▲本研究的通訊作者信文君教授（圖片來(lái)源：中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院）
在通常情況下，Nav1.6主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。而當(dāng)它需要起作用時(shí)，會(huì)被運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元的細(xì)胞表面。充當(dāng)起鈉離子的通道。研究人員們也因此大膽推測(cè)，至少有一種參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)牡鞍讜?huì)與δ-catenin結(jié)合。同樣是利用免疫共沉淀的方法，兩款驅(qū)動(dòng)蛋白KIF3A和KIF3B脫穎而出，顯現(xiàn)了與δ-catenin結(jié)合的能力。
還記得上面提到的奧沙利鉑嗎？它有引起異常疼痛的副作用。而在小鼠中，奧沙利鉑會(huì)顯著增加δ-catenin與KIF3A的結(jié)合，這也暗示KIF3A在其中起到了主要作用。進(jìn)一步的研究則表明，在神經(jīng)疼痛的小鼠中，δ-catenin的棕櫚酰化的確會(huì)促進(jìn)KIF3A和Nav1.6在關(guān)鍵神經(jīng)元里的結(jié)合，并讓這三個(gè)蛋白形成一個(gè)復(fù)合體。
▲δ-catenin的棕櫚?；龠M(jìn)了蛋白復(fù)合體的形成（圖片來(lái)源：《Science Signaling》）
研究人員們認(rèn)為，這個(gè)蛋白復(fù)合體可能通過(guò)δ-catenin與KIF3A的幫助，讓Nav1.6在神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的水平上升，從而讓神經(jīng)元對(duì)疼痛變得更為敏感?？紤]生活在慢性疼痛之中的患者數(shù)量巨大，《Science Signaling》的短評(píng)中認(rèn)為這一研究有望帶來(lái)全新的成藥靶點(diǎn)，造福人類。
我們?cè)俅巫ＹR信文君教授團(tuán)隊(duì)的研究榮登《Science Signaling》封面，并期待未來(lái)看到更多來(lái)自華人學(xué)者的杰出研究！
參考資料：
[1] Palmitoylation of δ-catenin promotes kinesin-mediated membrane trafficking of Nav1.6 in sensory neurons to promote neuropathic pain
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