千呼萬(wàn)喚始出來(lái)-Keytruda誕生之路

       7月26日醫(yī)藥朋友圈再次被PD-1抑制劑刷屏，只不過(guò)這次的主角從BMS的O藥(Opdivo)變成了默沙東公司的K藥(Keytruda)，被CFDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的用藥。

       從申報(bào)到上市，K藥只用了164天，不僅打破了O藥的226天記錄，更是打破了去年奧希替尼創(chuàng)造的7個(gè)月的傳奇，簡(jiǎn)直是霸氣側(cè)漏。

       金鱗豈是池中物，一遇風(fēng)云變化龍。

       2016年的非小細(xì)胞肺癌一線用藥的批準(zhǔn)；2017年用于治療MSI-H(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高)腫瘤，2018年ASCO會(huì)議成為了全場(chǎng)的焦點(diǎn)……

       從最開(kāi)始被O藥全面壓制到現(xiàn)在成為腫瘤免疫的領(lǐng)軍者，K藥用自己坎坷動(dòng)蕩的經(jīng)歷完成了自己的逆襲，成為了精準(zhǔn)醫(yī)療的代名詞。

       而這次上市的新紀(jì)錄更像是K藥的注腳-后發(fā)制人。

       本文將從四方面來(lái)介紹K藥：

       1、腫瘤免疫的新起

       2、K藥的逆襲之路

       3、K藥的獲批

       4、PD-1抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)

       1

       腫瘤免疫的興起

       腫瘤要想發(fā)展成惡性，需要具備兩個(gè)條件：

       1、 基因突變，擺脫人體對(duì)于生長(zhǎng)的控制，可以無(wú)限繁殖；

       2、 腫瘤逃逸，擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷，可以為所欲為。

       而人體系統(tǒng)具有識(shí)別異己的功能，腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原會(huì)被人體免疫系統(tǒng)這個(gè)警察給認(rèn)出來(lái)的。

       作為更為古老的生物，腫瘤也進(jìn)化出對(duì)應(yīng)的逃逸機(jī)制：

       ①降低腫瘤抗原的表達(dá)，告訴免疫系統(tǒng)其實(shí)我們長(zhǎng)得很像，是自己人。

       ②表達(dá)出腫瘤免疫共抑制的蛋白。人體存在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的開(kāi)關(guān)，負(fù)責(zé)T細(xì)胞的活化和抑制。腫瘤能夠過(guò)表達(dá)免疫抑制的蛋白，和T細(xì)胞的CTLA-4或者PD-1結(jié)合，踩住了腫瘤免疫的剎車。

       臨床針對(duì)研發(fā)的藥物叫做免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等，而PD-1抑制劑是其中的佼佼者，引領(lǐng)者腫瘤免疫的風(fēng)潮。

       2011年，第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗上市，不過(guò)由于其強(qiáng)烈的副作用，在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起多大的反響。

       直到2013年，O藥和K藥先后報(bào)道了各自的臨床試驗(yàn)結(jié)果：60%的黑色素瘤患者生存期都超過(guò)了2年。

       江湖一片嘩然，大家從未見(jiàn)過(guò)如此生猛的藥物。要知道在黑色素瘤上能過(guò)延長(zhǎng)幾個(gè)月的生存期基本都算重大的突破，而PD-1單抗基本上是朝著治愈來(lái)著，副作用相比CTLA-4更加安全可控。

       而且，在多個(gè)腫瘤類型都有響應(yīng)。腫瘤的夜空，一個(gè)新星冉冉升起，散發(fā)著性感的光芒，備受矚目。連Science也不吝贊美之詞，把PD-1抑制劑放進(jìn)了十大科學(xué)突破之一。之后14年O、K藥相繼上市，陸續(xù)收獲了惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)癥。

       臨床上，PD-1抑制劑在突變較多的腫瘤類型都表現(xiàn)出顯著的療效提升，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇性淋巴瘤等。

       其中很大原因是腫瘤高突變很難通過(guò)降低抗原的表達(dá)來(lái)逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，腫瘤需要高表達(dá)PD-L1(主要)、PD-L2結(jié)合T細(xì)胞的PD-1蛋白來(lái)進(jìn)行逃逸。

       而在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的腫瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%。需要檢測(cè)患者生物標(biāo)志物進(jìn)行篩選，包括PD-L1陽(yáng)性表達(dá)、MSI-H、腫瘤基因突變負(fù)荷(TMB)等，提高響應(yīng)率。

       目前主流的方案是PD-1抑制劑聯(lián)合X給藥，X可以是化療、靶向藥物用藥，也可以是放療、手術(shù)。化療、放療等一邊殺傷腫瘤細(xì)胞，一邊釋放腫瘤抗原出來(lái)后，提高PD-1抑制劑的響應(yīng)。

       2

       K藥的逆襲

       BMS公司的O藥作為第一款PD-1抑制劑，依靠眾多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，在市場(chǎng)銷售方面處處壓制了默沙東公司的K藥。同時(shí)在O、K專利之爭(zhēng)中，BMS公司又憑借專利EP1537878和EP2161336獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成，PD-1王者之位看來(lái)沒(méi)有任何懸念。

       那K藥又是如何逆襲成今天腫瘤免疫的王者了？

       1 非小細(xì)胞肺癌NSCLC一線的勝利

       O藥在2015年3月4號(hào)就拿下了NSCLC二線的用藥，和其他適應(yīng)癥類似，而K藥在落后半年之后于2015年10月2號(hào)，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表達(dá)轉(zhuǎn)移性NSCLC，EGFR+、ALK+，化療失敗，二線用藥。

       肺癌作為死亡率和發(fā)生率的腫瘤類型，成為了腫瘤免疫的兵家之地。而一線用藥的批準(zhǔn)就像電影界的奧斯卡金獎(jiǎng)，暗潮涌動(dòng)，充滿著刀光劍影，上演著無(wú)數(shù)失敗和傳奇。

       此時(shí)O藥對(duì)于NSCLC的一線用藥志在必得，就像往日一樣，躊躇滿志，意氣風(fēng)發(fā)。

       在大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)方案Checkmate-026上，O藥選取的是PD-L1(TPS＞5%)陽(yáng)性的NSCLC患者。結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，最后股市動(dòng)蕩，BMS公司當(dāng)日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達(dá)20%。

       而對(duì)于默沙東相比而言就更加謹(jǐn)慎點(diǎn)，K藥選取的患者群體是PD-L1(TPS＞50%)強(qiáng)陽(yáng)性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗(yàn)Keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開(kāi)始展現(xiàn)王者之氣。

       PD-1抗體組明顯好于化療組，而且從生存曲線上看，差距越拉越大，患者長(zhǎng)期受益。而且，PD-1抗體組副作用發(fā)生率降低一半(3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別是26.6%和53.3%)，對(duì)化療取得了碾壓式的優(yōu)勢(shì)。

       當(dāng)然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性的患者(大約占非小細(xì)胞肺癌25%-30%)，因此開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)。

       2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進(jìn)一步鞏固了NSCLC的霸主地位。

       2018年6月份 ASCO，默沙東公司又宣布了K藥三期臨床試驗(yàn)Keynote-042的捷報(bào)，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(不需要強(qiáng)陽(yáng)性，只要PD-L1表達(dá)超過(guò)1%即可)的非小細(xì)胞肺癌(不用區(qū)分腺癌、鱗癌，主要不是小細(xì)胞肺癌即可)，K藥戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療。

       而O藥在錯(cuò)失了NSCLC一線良機(jī)后，銳氣全無(wú)，失去了往日的風(fēng)采，羅氏的T藥(PD-L1單抗Tecentriq)直到2016年才上市，也很難撼動(dòng)K藥在NSCLC的霸主地位。

       2 MSI-H/dMMR亞型(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高)腫瘤的獲批

       以前抗癌藥的上市，是要按照來(lái)源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型(也叫生物標(biāo)記物)，成為了大家口中的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。

       這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的例子，利用生物標(biāo)志物，篩選出合適的患者，達(dá)到的效果。

       MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯(cuò)配修復(fù)缺陷”，這一類型的腫瘤突變頻率高，對(duì)化療不敏感、靶向藥物容易耐藥，患者預(yù)后較差。

       前面也說(shuō)了，高突變的腫瘤無(wú)法完全掩蓋自己突變的外貌，往往選擇高表達(dá)PD-L1等蛋白，狂踩免疫系統(tǒng)的剎車，抑制T細(xì)胞的活化。

       而這一種亞型在很多實(shí)體瘤中都存在，結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌等類型中患者人數(shù)相對(duì)較多，其他類型腫瘤相對(duì)較少。

       2017年，K藥憑借多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥的獲批，銷售成績(jī)也開(kāi)始扶搖直上，不斷縮小和O藥的差距。K 藥有望在2018年對(duì)O藥實(shí)現(xiàn)反超，2022年成為最暢銷的腫瘤藥物，年銷售直逼126.86億美元的佳績(jī)。

       3

       K藥的獲批

       截止到目前，K藥囊括了9個(gè)瘤種的12個(gè)以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細(xì)胞淋巴瘤等，力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。

       中國(guó)上市方面，此次K藥用于黑色瘤的二線用藥。在免疫治療療法出現(xiàn)之前，患者5年生存率只有5%左右，預(yù)后效果差，而使用K藥后，患者5年生存率能達(dá)到40%以上。

       當(dāng)然，黑色素瘤僅僅是一個(gè)開(kāi)始，對(duì)于中國(guó)更為常見(jiàn)的肺癌、胃癌、肝癌等，才是大家最想看到了。

       O藥則于,2018年6月15日在中國(guó)被批準(zhǔn)非小細(xì)胞肺癌二線用藥。

       K藥是否能夠延續(xù)自己迅猛的勢(shì)頭；O藥是否能在新的戰(zhàn)場(chǎng)為自己證明；O、K誰(shuí)能夠在中國(guó)拿下最多的適應(yīng)癥；誰(shuí)又能夠在價(jià)格上做出的讓步？

       未來(lái)太多的未知足以讓我們拭目以待，不過(guò)可以肯定的是，O、K會(huì)在中國(guó)引起新一輪的腫瘤狂潮，最終對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)確是的福音。

       4

       PD-1抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)

       臨床上，K藥的用量是100 mg，3周一次，每月的花費(fèi)大約在3-4萬(wàn)元；O藥的用藥是150 mg，2周一次，每月的花費(fèi)大約在4-6萬(wàn)左右。

       而隨著PD-1抑制劑全球火爆的上市，競(jìng)爭(zhēng)的日益加劇，價(jià)格已經(jīng)開(kāi)始有所下滑。

       作為O藥與BMS共同合作日本藥企小野公司，在16年已經(jīng)下調(diào)了O藥價(jià)格50%。

       在中國(guó)，隨著恒瑞公司、百濟(jì)公司、君實(shí)公司等國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的領(lǐng)軍者，也蠢蠢欲動(dòng)，已經(jīng)提交了上市申請(qǐng)，百濟(jì)神州也進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，眾多藥企也如火如荼開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。

       一下子五六個(gè)PD-1抑制劑，將要在國(guó)內(nèi)扎堆上市，降價(jià)已然是大勢(shì)所趨。

       國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑上市帶來(lái)得天獨(dú)厚的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，更多國(guó)外的PD-1抑制劑在中國(guó)上市導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)的加劇，政府在把O、K納入醫(yī)保目錄才更具有話語(yǔ)權(quán)，實(shí)現(xiàn)大幅度的降價(jià)。

       我們也不希望，作為生產(chǎn)它們的人，卻成為用不起它們的一伙人吧！

       總結(jié)

       生物標(biāo)志物在臨床診斷和應(yīng)用日漸凸顯其重要性，而K藥在NSCLC一線用藥和MSI-H實(shí)體瘤獲批的成功就是的例子。PD-1抑制劑最為常見(jiàn)的就是PD-L1陽(yáng)性表達(dá)、MSI-H、腫瘤基因突變負(fù)荷(TMB)等。此外利用靶向藥物中利用基因檢測(cè)技術(shù)來(lái)找到對(duì)應(yīng)的驅(qū)動(dòng)基因突變也是類似，如NSCLC中三代EGFR抑制劑的應(yīng)用。

       精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)是發(fā)展的潮流，利用生物標(biāo)志物篩選出合適的患者，既可以提高患者的應(yīng)答率，還可以提高藥物成功上市的幾率，縮短研發(fā)周期。

       腫瘤治療中，聯(lián)合用藥成為了目前的選擇，PD-1抑制劑為代表的免疫藥物或者療法憑借療效顯著的提高成為了聯(lián)合用藥的基石。未來(lái)治療的目的也不僅僅是患者幾個(gè)月生存期的提升，而是長(zhǎng)期與癌共存的“慢性病”，那時(shí)候可能癌癥就像高血壓、糖尿病一樣成為了一種慢性病，大家也不再談癌色變了。