最近，來自圣地亞哥的斯普里斯研究所的研究人員與其他機構(gòu)的專家合作，開發(fā)了一種新型**，這種**與現(xiàn)有的免疫治療方法聯(lián)合(圖1)，不僅可以有效地對抗黑素瘤，而且還能預(yù)防治療后的復(fù)發(fā)。這一結(jié)果發(fā)表在近期的PNAS雜志上，題為"Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice"。
圖1：Model of key cellular events mediating the antitumor effect of Diprovocim-adjuvant immunization plus checkpoint inhibition.
小鼠模型中實驗獲得完全成功
研究人員在一種惡性黑色素瘤的小鼠模型中測試了三種不同的治療方案。所有的小鼠都接受了抗PD-L1抗體的癌癥免疫療法，但除此之外，它們還接受了不同的**變體。
Boger教授和團隊將老鼠分成三組：一組皮下注射卵清蛋白，一組皮下注射卵清蛋白加上一種叫做Diprovocim的分子，第三組注射卵清蛋白和另一種佐劑明礬。
Diprovocim可以誘導(dǎo)人類和老鼠細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（TNF & IL6），TNF的產(chǎn)生具有劑量依賴性。在人THP-1細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中，EC50分別達到110pM和875pM；在小鼠原發(fā)性腹腔巨噬細(xì)胞和骨源性DC細(xì)胞中，EC50分別達到1.3pM和6.7nM[圖2]。
圖2：Diprovocim induces cytokine secretion by mouse and human cells.
為了進一步了解Diprovocim的作用機制，研究者通過分析C57BL/6J野生型和缺陷型小鼠中TLR的組分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Diprovocim靶向的是TLR1/TLR2,進而激活下游的MAPK和NF-κB信號通路[圖3]。
圖3：Diprovocim activates mouse and human TLR1/TLR2.
研究人員發(fā)現(xiàn)，接種卵清蛋白加Diprovocim同時進行抗PD-L1抗體治療的8只小鼠，在54天內(nèi)的存活率為。相比之下，接受免疫療法和卵清蛋白的嚙齒動物卻沒有存活下來。那些接受抗PD-L1抗體和明礬的**的人在同一時期內(nèi)的存活率是25%[圖4]。
圖4：Inhibition of B16-OVA tumor growth by pretumor (1 and 2) or posttumor (3 and 4) treatment with Diprovocim-adjuvanted tumor vaccination and anti-PD-L1.
**可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)
小鼠模型中實驗的完全成功，并不是研究人員興奮的唯一原因。事實上，這種實驗性**還有另一個積極的作用--即保護身體免受腫瘤復(fù)發(fā)的困擾。
與諾貝爾獎得主Bruce Beutler共同主持這項研究的Dale Boger教授說："就像**可以訓(xùn)練身體抵抗外部病原體一樣，這種**可以訓(xùn)練免疫系統(tǒng)去追蹤腫瘤。"
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們試圖在第二組實驗組中重新引入黑素瘤的腫瘤時，"這是不可能的"，Boger教授解釋說："這只動物已經(jīng)接種了**。"當(dāng)他們在實驗室進行更多的實驗時，研究人員能夠確定，Diprovocim能促進免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，增強免疫反應(yīng)來攻擊和消除腫瘤細(xì)胞[圖5]。
圖5：Diprovocim enhances TILs and antitumor CTL responses in per treatment.
Boger教授和他的團隊也注意到，**和Diprovocim可以很容易地運輸，這就不需要直接注射到一個主要的癌癥腫瘤部位才能發(fā)揮作用。相反，注射可以在肌內(nèi)進行。
在未來，研究人員希望繼續(xù)試驗這種**，并確認(rèn)在與其他類型的癌癥治療一起進行時，這種**是否有效。
Tollbridge Therapeutics公司擁有Diprovocim的專利,其由2011年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者Bruce Beutler和Dale Boger教授創(chuàng)建。
參考來源：
1. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice. doi.org/10.1073/pnas.1809232115.
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筆者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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