當(dāng)?shù)貢r(shí)間28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（下稱：FDA）對浙江華海藥業(yè)（SH.600521）發(fā)布進(jìn)口警示函（import alert），停止進(jìn)口所有該藥企生產(chǎn)的纈沙坦（valsartan）原料藥（API），以及根據(jù)這些原料藥制成的成品藥，并表示，該舉措是在最近對華海藥業(yè)生產(chǎn)線檢查后采取的。
同日，歐洲藥品管理局（EMA）也表示，由于他們發(fā)現(xiàn)華海藥業(yè)沒有遵守良好的生產(chǎn)規(guī)范（GMP），將不再授權(quán)該藥企位于浙江臨海市的制藥工廠生產(chǎn)纈沙坦。
據(jù)財(cái)聯(lián)社29日報(bào)道，華海藥業(yè)證券部工作人員表示，假期結(jié)束后，公司會(huì)發(fā)布相關(guān)公告，目前無法評論更多。
FDA：停止進(jìn)口
EMA：不再授權(quán)
7月6日，華海藥業(yè)主動(dòng)披露，在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微，且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。
華海藥業(yè)7月6日公告截圖
該藥企表示，截至當(dāng)天，各國的注冊法規(guī)對此生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的NDMA雜質(zhì)的可接受控制限度尚未出臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)。
此后，該藥企在多份公告中反復(fù)強(qiáng)調(diào)，其生產(chǎn)工藝獲得相關(guān)國家注冊部門的批準(zhǔn)，并正與各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行主動(dòng)溝通，希望盡快能夠制定出原料藥中關(guān)于NDMA雜質(zhì)可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
“公司纈沙坦原料藥均嚴(yán)格按照各供應(yīng)所在國的GMP標(biāo)準(zhǔn)和注冊法規(guī)要求合規(guī)生產(chǎn)。”
該藥企坦言，該原料藥的“單個(gè)未知雜質(zhì)含量”及“總未知雜質(zhì)含量”一直符合國際注冊標(biāo)準(zhǔn)（ICH）的標(biāo)準(zhǔn)。
不過，“考慮到該雜質(zhì)的基因**風(fēng)險(xiǎn)，公司作為纈沙坦原料藥的主要供應(yīng)商之一，本著對公眾健康負(fù)責(zé)的態(tài)度，在發(fā)現(xiàn)該情況后公司立即停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)，對庫存進(jìn)行了單獨(dú)保存，暫停所有供應(yīng)，并向客戶和相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了主動(dòng)告知。”
當(dāng)時(shí)，華海藥業(yè)聲稱其纈沙坦制劑在國內(nèi)尚未上市銷售。
不過7月12日該藥企再發(fā)公告披露，在檢測后發(fā)現(xiàn)其銷售的國內(nèi)纈沙坦原料藥也存在NDMA雜質(zhì)，從防范風(fēng)險(xiǎn)的角度考慮，決定主動(dòng)召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥。
“同時(shí)，公司已告知國內(nèi)使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的客戶，提請他們對NDMA的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的評估，并及時(shí)制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控方案。目前，公司與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動(dòng)召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品”。
7月29日，據(jù)國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。
根據(jù)上述限定值，對所有國內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)，NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。
“對人體的影響尚未明確”
纈沙坦主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。目前華海藥業(yè)纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。2017年度，該原料藥銷售金額為人民幣3.28億元。
另外，華海藥業(yè)稱，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）所屬機(jī)構(gòu)IARC（國際癌癥研究機(jī)構(gòu)）將NDMA歸為2A類致癌物質(zhì)。
2A類是指在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，但對人類致癌性證據(jù)有限的物質(zhì)。
與NDMA同屬于2A類物質(zhì)的共有81種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高于65度的飲料、紅肉等物質(zhì)。此外，晝夜節(jié)律打亂的輪班工作也屬于2A類致癌風(fēng)險(xiǎn)行為。
該類雜質(zhì)在嚙齒類動(dòng)物的致癌性受到時(shí)間和劑量的雙重因素影響，對人體的影響尚未明確。
華海藥業(yè)舉例道，部分國家對此事發(fā)布的公告也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。
譬如，挪威官方公告稱，“使用含有NDMA雜質(zhì)的纈沙坦制劑產(chǎn)品的患者不會(huì)有嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，長期使用可能會(huì)使癌癥風(fēng)險(xiǎn)略有增加”；
另外，奧地利官方公告稱，“在歐洲已經(jīng)對潛在危險(xiǎn)進(jìn)行了初步科學(xué)評估，目前可以排除嚴(yán)重威脅。”
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