美國醫(yī)藥巨頭強生（JNJ）旗下楊森制藥10月9日在美國胃腸病學會（ACG）2018年科學會議上公布了抗炎藥Stelara（ustekinumab）治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的III期臨床研究UNIFI的新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，單次靜脈輸注（IV）Stelara可在曾對傳統(tǒng)或生物療法應答不足或不耐受的中度至重度UC成人患者中誘導臨床緩解和應答。
該研究在對常規(guī)療法（如皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑）或生物療法（例如，1種或多種TNF阻斷劑或Entyvio[vedolizumab]）治療反應不足或不能耐受的中度至重度UC成人患者中開展，旨在評估Stelara誘導和維持治療的療效和安全性。誘導期研究和維持期研究均為隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究。誘導期研究中每例患者治療至少持續(xù)8周，主要終點是治療第8周的臨床緩解率，獲得臨床應答的患者有資格進入維持期研究。維持期研究持續(xù)44周，主要終點是治療第44周對單次IV Stelara表現(xiàn)出臨床應答的患者中的臨床緩解率。在完成維持研究后，將繼續(xù)對符合資格的患者進行額外3年的長期擴展研究。
該研究中，患者在第0周以1:1:1的比例隨機接受單次IV安慰劑、130mg劑量Stelara、~6mg/kg劑量Stelara（根據(jù)體重分層給藥：體重≤55kg的患者給藥260mg，55kg＜體重≤85kg的患者給藥390mg），體重＞85kg的患者給藥520mg）。在第8周，對患者（n=961）進行臨床緩解、內(nèi)鏡愈合、臨床反應、炎癥性腸病問卷（IBDQ）評分相對基線的變化、黏膜愈合（內(nèi)鏡愈合和組織學愈合復合終點）的評價。
來自誘導期研究的結(jié)果表明，在第8周，與安慰劑相比，2種劑量的單次IV Stelara治療均在顯著更高比例的UC患者中誘導了臨床緩解。此外，與安慰劑組相比，Stelara治療的患者在主要的次要終點包括實現(xiàn)臨床緩解、內(nèi)鏡愈合以及健康相關生活質(zhì)量改善的患者比例顯著更高。該研究中大約50%的患者被認為對生物療法難治，有17%存在對TNF阻斷劑和/或vedolizumab反應不足或不耐受的經(jīng)歷。
第8周的詳細數(shù)據(jù)如下所示：
（1）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有15.6%和15.5%的患者獲得臨床緩解，安慰劑組為5.3%（p＜0.001），緩解定義為Mayo評分≤2分，并且無單個子項評分＞1分；
（2）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有26.3%和27%的患者實現(xiàn)內(nèi)鏡愈合，安慰劑組為13.8%（p＜0.001），內(nèi)鏡愈合定義為Mayo內(nèi)鏡子項評分為0（正常粘膜或非活動性疾?。┗?（輕度疾病活動）；
（3）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有51.3%和61.8%的患者獲得臨床應答，安慰劑組為31.3%（p＜0.001），臨床應答定義為Mayo評分相對基線下降≥30%或≥3分，其中直腸出血子項評分相對基線下降≥1或直腸出血子項評分為0或1。
（4）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有20.3%和18.4%的患者實現(xiàn)粘膜愈合，安慰劑組為8.9%（p＜0.001），粘膜愈合定義為復合的內(nèi)鏡愈合（Mayo內(nèi)鏡子項評分為0或1）和組織學愈合（定義為上皮中的中性粒細胞比例0-5%，無隱窩破壞、無糜爛或潰瘍或肉芽）。
（5）此外，2種劑量Stelara治療均使IBDQ評分、炎癥性標志物（包括C反應蛋白[CRP]、糞便乳鐵蛋白和鈣衛(wèi)蛋白）實現(xiàn)統(tǒng)計學意義的顯著改善。IBDQ是IBD患者的健康相關生活質(zhì)量指標。
（6）安全性方面，治療8周期間，Stelara治療組和安慰劑組報告的不良事件、嚴重不良事件、感染（包括嚴重感染）的患者比例相似，無惡性腫瘤、機會性感染或肺結(jié)核報告。Stelara~6mg/kg劑量組報告了一例死亡病例，該患者無肝硬化或門脈高壓病史，在第8周前死于食管靜脈曲張出血。
UNIFI研究的首席研究員、西奈山伊坎醫(yī)學院胃腸內(nèi)科Henry D. Janowitz博士表示，UC是一種復雜的免疫性疾病，超過一半的UC患者接受目前可用的常規(guī)或生物療法病情無法獲得緩解。UNIFI研究8周誘導期中觀察到的顯著緩解率，結(jié)合既往研究及在治療其他免疫疾病中的良好安全性，這些數(shù)據(jù)表明Stelara能為UC患者群體提供一種非常有效的治療選擇。
Stelara：全球首個靶向IL-12/IL-23的抗炎藥，年銷售額40億美元
Stelara是全球獲批的首個可同時靶向白細胞介素12（IL-12）和白細胞介素23（IL-23）的生物制劑。IL-12和IL-23是2種天然存在的細胞因子，被認為在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮了關鍵作用，包括斑塊型銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。Stelara能夠通過與IL-12和IL-23所共有的p40亞單位相結(jié)合，阻止其與細胞表面的受體IL-12 β1相結(jié)合，來抑制這2種前炎性細胞因子。
Stelara是強生在自身免疫性疾病領域的一款核心產(chǎn)品，在美國，Stelara于2009年上市，目前已獲批的適應癥包括：（1）用于適合光療或系統(tǒng)治療的12歲及以上中度至重度斑塊型銀屑病青少年及成人患者；（2）作為單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤用于18歲及以上活動性銀屑病關節(jié)炎成人患者；（3）接受其他藥物（包括皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、TNF阻斷劑等）治療應答不足、治療失敗或不耐受的18歲及以上克羅恩病（CD）成人患者。
Stelara在2017年創(chuàng)下了40.1億美元的銷售額，較上一年度增長24.14%。今年上半年，Stelara銷售額24.02億美元，較去年同期增長幅度達33%。目前，強生正在積極開發(fā)Stelara用于其他免疫性疾病，如UC和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），同時也在積極擴大當前適應癥的適用人群。
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