Nature：細胞“自噬”竟是抑癌新途徑

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來源：生物探索

2019-01-27

1月23日，《Nature》期刊發(fā)表一篇題為“Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis”的文章，揭示了一種全新的抑癌途徑——細胞自噬（autophagy）。

科學家們認為，這將是一種完全新穎的腫瘤抑制途徑。而且，靶向自噬過程，可以在癌變發(fā)生之前就及時阻止。

究其細節(jié)，這一阻止癌癥發(fā)生過程與端粒缺失有關(guān)聯(lián)。

首先，我們先來溫習兩個概念：

第一，什么是細胞自噬

參考維基百科，這是一個“自己吃自己”的過程，是細胞維持物質(zhì)周轉(zhuǎn)的重要機制。

當細胞內(nèi)出現(xiàn)衰老的蛋白質(zhì)、損壞的細胞器等廢棄物時，自噬囊泡會將它們包裹并送至溶酶體中進行降解并得以循環(huán)利用，從而確保細胞本身的代謝需求和某些細胞器的更新?？偠灾@是細胞的一種生存機制。

細胞自噬過程

第二，什么是端粒

端粒是位于染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復合體。作為染色體的“帽子”，端粒負責保護染色體完整、調(diào)控細胞分裂周期。它被稱為“生命時鐘”，其長度與壽命、疾病息息相關(guān)。

細胞分裂時，DNA會復制，端粒也會隨之縮短一點。一旦端粒短到無法有效保護染色體，細胞就會得到了一個“停止分裂”的信號。但是也有特殊時候，比如病毒或者其他因素，細胞無法接收到這一信號，就會一直分裂下去。這會導致端粒進一步縮短，從而促使細胞進入一種“危機”（crisis）的狀態(tài)。這種狀態(tài)下，端粒已然無法保護染色體，后者會融合、功能失調(diào)（這是一些癌癥的標志）。

也就是說，端粒的缺失，可能會導致癌癥。

意外的發(fā)現(xiàn)

Salk研究所的科學家們正是在研究“端粒與癌癥之間關(guān)聯(lián)”的過程中有了這一意外的發(fā)現(xiàn)——細胞自噬竟然會促進細胞死亡，從而阻止癌癥的發(fā)生。最初，研究團隊是希望了解細胞“危機”，因為它往往會導致細胞廣泛死亡，從而阻止癌前細胞繼續(xù)惡化。是什么阻止了這一危機（引發(fā)細胞死亡）？“不少學者認為，危機狀態(tài)下的細胞死亡源于細胞凋亡機制，但是并沒有人證實過這一推測。” Salk研究所Jan Karlseder教授實驗室的博士后、文章一作Joe Nassour解釋道。

為了找到答案，他們以健康的人類細胞為模型，將其分成兩組，一組正常生長，一組誘導進入“危機”狀態(tài)，并對兩組細胞進行了比較和分析。結(jié)果出乎他們的意料：細胞自噬引發(fā)了危機細胞的死亡！如果自噬不阻止，細胞則不會死亡，相反，它們會不知疲倦地復制下去（即會進入危機狀態(tài)，最終引發(fā)癌癥）

這些結(jié)果表明，端粒缺失會激活細胞自噬。而且，自噬實際上是一種抑制癌前病變的保障機制。這意味著，細胞凋亡不是促使癌前細胞（源于DNA損傷）死亡的唯一機制，細胞自噬同樣可以抑制癌變（源于端粒缺失）。

而且，即便癌癥已經(jīng)發(fā)生，抑制自噬可能會讓癌細胞“挨餓”，從而有效對抗癌癥。這一成果，章通訊作者Reuben Shaw教授在2015年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。“這些結(jié)果讓人驚訝。” Jan Karlseder教授表示，“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多免疫抑制劑檢查點（例如PD-1/L1），但是并沒有想到自噬會是其中之一。”

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