趣說FDA | 蛻變的白頭鷹（IV）執(zhí)掌法杖

      前情回顧：前面我們介紹了歪果仁作死系列之鐳釷水事件以及黃胺酏劑事件，這兩件事如同兩個大耳刮子，終于把美國民眾和美國國會給扇醒了，由于法律監(jiān)管的缺失和無力，美國人民不停的在給藥商做小白鼠，而藥商卻賺的盆滿缽滿。在這個時候，F(xiàn)DA也動用一切力量，要求修訂1906年起草的《食品藥品法案》。經過這一輪斗爭，FDA終于可以手握執(zhí)法權杖，面對整個美國食品藥品行業(yè)了。

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       蛻變的白頭鷹（IV）--從混亂之治到冰封王座

       四. 執(zhí)掌法杖

       現(xiàn)在我們先來回顧一下，從1906年到1937年，30年間，美國關于藥品和食品行業(yè)是什么一個情況：

       1. 監(jiān)管方：法規(guī)脆弱，監(jiān)管無力，懲罰虛設， FDA幾乎沒有執(zhí)法權，民間組織替代了很多真正監(jiān)管人員需要做的事情

       2. 生產商：吹噓內容，名不符實，大量假藥，劣藥，無證保健品、藥品大肆泛濫，犯罪成本極低，犯錯后僅僅接受罰款了事

       3. 醫(yī)療人員：有科學客觀，奔走呼吁的，也有收受回扣，伙同藥商一起欺騙患者的

       4. 食品藥品：沒有像樣的法規(guī)要求，隨意上市，隨時改變，適應癥幾乎覆蓋所有人類能了解的一切，經常出現(xiàn)死亡事件

       5. 美國人民：全美遍地小白鼠

       6. 媒體：有仗義執(zhí)言也有拿錢說話

       看一下這個情況，是否似曾相識，所有我們經歷過的或者正在經歷，其實美國在100年前，就已經出現(xiàn)了，而由于體制問題和美國憲法，F(xiàn)DA只是站在那個位子上，茫然看著周圍的情況，焦慮而又無助。所以伯爵從一開始到現(xiàn)在寫了這么多，一方面是給大家一個印象，了解一下百年FDA是怎么走過來的，另一方面也是給我們自己樹立一個很好的參考。

       還是那句話，命中注定，1938年，洶涌的民意讓新的法案在國會通過。于是，6月25日，另一個羅斯福總統(tǒng)，美國歷史上最偉大的總統(tǒng)之一：富蘭克林羅斯福簽署了后來舉世聞名的《食品、藥品與化妝品法案》。還記得第一個法案是誰簽署的嗎？西奧多羅斯福，而西奧多羅斯福正是富蘭克林羅斯?？偨y(tǒng)的叔叔，一門雙總統(tǒng)，能比得上的也就只有后來的布什家族了。但是歷史上，兩位羅斯?？偨y(tǒng)的名聲要遠遠大于兩位布什總統(tǒng)。

       在新的法案中，擴大了FDA的監(jiān)管權力，并且又如下要求

       1. 藥品標簽必須清楚標明如何安全使用

       2. 堅決禁止藥品宣傳虛假療效

       3. 設定有毒物質的安全限度

       4. 可對生產企業(yè)進行檢查

       5. 在沒受懲罰和指控之前可以申請法院禁令

       藥品上市后監(jiān)管體系的雛形開始有系統(tǒng)的形成了。整個國家正式以法律形式授權FDA監(jiān)管藥品上市后的安全和有效性。

       寫到這里，需要回過頭說一下《純凈食品和藥品法案》之父威利局長。1930年對于FDA來說也是特殊的一年，因為在那一年，化學局正式改名為食品藥品監(jiān)管局FDA（一說1927年），而那一年，F(xiàn)DA的第一任局長哈維華盛頓威利先生辭世，葬于阿靈頓國家公墓，享年86歲。下葬在阿靈頓公墓，也可以體現(xiàn)出整個美國對他的認可和贊揚，長眠在那里是安息者無上的光榮。

       從1906年到1938年，整個美國社會通過32年的學習和教訓，走了無數(shù)彎路，付出無數(shù)生命，才明白了藥品食品行業(yè)需要什么樣的監(jiān)管，知道了該怎么管，如何管，管什么。但是哪怕到了1938年，F(xiàn)DA包括整個美國全社會，有了這些意識，還只是集中于上市后的監(jiān)管，但是對于藥品上市的準入要求，并沒有太多的要求?，F(xiàn)在的FDA另一支翅膀還沒有長硬，雖然能拍打雙翅，但是還談不上羽翼豐滿。也許上天還在等一個機會的成熟，然后幫FDA把剩下一支翅膀裝上。

       很快機會來了。1959年，參議員艾斯迪斯. 柯法福（Estes Kefauver）提出要求，因為現(xiàn)在醫(yī)學開始起飛，現(xiàn)代醫(yī)學的基石：醫(yī)學科學也開始爆發(fā)性前進，因此柯法福要求進一步加強并且擴大FDA的監(jiān)管權限，目的就是阻止那些療效不明的藥物上市。這個在現(xiàn)在看來簡直正確的不能再正確的要求，被國會毫不猶豫拒絕。這個時候，歐洲的一種新藥，狠狠扇了國會的耳光?，F(xiàn)代藥物史上非常著名的"反應停事件"登上了舞臺。這個事件，伯爵想只要接受藥物警戒培訓的同行，都會知道。1956年，用于換件妊娠反應的止吐藥反應停"沙利度胺"在德國上市，因為效果顯著，所以被全球推廣。但是到了美國的大門口，當時FDA的審評員弗蘭西斯.凱爾西（Frances Oldham Kelsey）由于對沙利度胺的副作用表示懷疑，沒有批準藥品上市。直到1960年，歐洲國家出現(xiàn)了大量上下肢特別短小甚至沒有手臂和腿，而手腳直接長在身上的嬰兒，也就是所謂的海豹肢嬰兒，同時這些新生兒還伴有心臟和消化道畸形。1961年，科學證實，這些都是反應停的原因，歐洲一片混亂。而凱爾西一個人，守住了美國的國門，全美國的媽媽逃過一劫。但是，由于當時數(shù)千名美國醫(yī)生獲得了工250萬片藥品用于臨床試驗，F(xiàn)DA雖然找回部分，但是美國任然出現(xiàn)了17個海豹肢嬰兒。原因就是FDA當時沒有權限管理藥品在美國的臨床試驗。

       1962年，又是大量的慘劇，讓國會通過了大名鼎鼎的《Kefauver-Harris修正案》簡稱KH修正案。又稱為"零風險管制"。而凱爾西女士也被當時肯尼迪總統(tǒng)授予美國榮譽的聯(lián)邦公民服務杰出勛章（Medal for Distinguished Federal Civilian Service）。

       KH修正案表明FDA現(xiàn)代審評框架基本搭建完成，接下來僅僅需要對各個方面進行細化。由于KH修正案太重要，它是百年FDA三個最重要的里程碑中，最后一個，也是最重要的一個，因此這里伯爵特別摘錄主要的要求，寫在這里并且我會逐一做一些解讀。

       1. 確定藥品廣告申請制度：處方藥品廣告管理的權限從聯(lián)邦貿易委員會移交給FDA，并要求制藥商必須在標簽上說明藥品副作用。

       在我們國家，處方藥只能在專業(yè)的醫(yī)藥報刊進行廣告宣傳，而美國不一樣，美國處方藥可以在任何媒體做廣告，之前藥品的廣告管理是聯(lián)邦貿易委員會，其實就是各個部門派出一兩個代表，組成一個委員會，最在行的就是扯皮拉筋，最不在行的就是專業(yè)判斷?，F(xiàn)在藥品廣告管理權限被移交到了真正懂得藥品的FDA手里。于是各個藥商做廣告的好日子到頭了。各位現(xiàn)在去美國，可以發(fā)現(xiàn)其實美國的處方藥廣告并不多，因為FDA嚴格要求處方藥如果做廣告，必須把各類不良反應，不管有的沒的，都要用顯眼的方式投放在廣告最顯眼的地方。這樣一來，處方藥生廠商反而會擔心嚇到美國人民，所以很少投放廣告，這樣之前一直困擾美國政府的虛假廣告問題就從根本上解決了。

       2. 要求所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證明

       1) 1938年以后上市的所有藥品必須向FDA提交安全性和有效性證據(jù)，并且在審核每一例的基礎上評估其療效。

       2) 第一次要求制造商在新藥上市前必須向FDA提供臨床試驗證明的安全性和有效性雙重信息。

       3) FDA有權力將已上市的但被認為缺乏安全性或者缺乏有效性的藥品從市場上取締

       4) 制藥公司必須保留所有藥品的不良反應記錄

       在這里面，第一條換成我們現(xiàn)在的話說就是藥品上市后再評價，也就是我們現(xiàn)在掛在嘴巴的FDA的仿制藥一致性評價，在隨后的1966年，F(xiàn)DA對1938年到1962年批準的4000個藥品的有效性進行再評價。這個我們也不陌生把，我們目前對2007年以前批準的仿制藥進行再評價。而1968年，F(xiàn)DA出臺了《藥品有效性研究方案》就是所謂的DESI（Drug Efficacy Study Implementation）。各位如果想要去看美國是怎么做仿制藥一致性評價的，直接就可以去看這個DESI，但是很遺憾，由于文件太老，在FDA的網站上只能找到只言片語。

       所以各位醫(yī)藥行業(yè)的從業(yè)老板們，以后聽到某人說什么了解美國藥品一致性評價，你就再追問一下，他們什么時候做的，法規(guī)叫什么，結果怎么樣?；具@個人會支支吾吾說不出來，那么您就可以用伯爵上面這段話裝個逼，絕對吸引眼球，因為關于DESI，很多目前在美國本土從事法規(guī)注冊工作的美國人都說不清楚。

       3. 制訂新藥研究和審批的程序：新藥提出申請60天內FDA未提出反對，藥品便可以自行上市。

       藥品上市審評的理念被提出，并且審評時限以及FDA審評超時如何處理，都得到了明確，這一理念也帶入了后來同樣大名鼎鼎的《處方藥審評付費法案》（The Prescription Drug User Fee Act）（PDUFA）以及《仿制藥審評付費法案》（The Generic Drug User Fee Act）（GDUFA），而PDUFA和GDUFA號稱美國新藥審評和仿制藥審評的兩大基石。但是后來證明，當時這個60天的時間太樂觀了。

       4. 在美國的藥品生產企業(yè)必須實施GMP

       跟隨這個法案，F(xiàn)DA于1963年頒布了世界上第一部GMP法案，自此，監(jiān)督實施GMP成為保障藥品質量和用藥安全有效的可靠措施。當時GMP的基本原則是：保證生產藥品符合法定質量標準，保證藥品質量的均一性；防止藥品生產中的混批、混雜、污染和交叉污染等。

       KH修正案直接幫助FDA建立了"零風險管制"的政策體系，并且一直持續(xù)了30年，到1984年另外一個法案，也就是我們這個連載的主角Hatch-Waxman Act出臺，情況才發(fā)生了變化。

       我們先來看一下當時全世界在干嘛，1966年英國全心全意在舉辦世界杯，歐洲大陸國家抱在一起心驚膽戰(zhàn)的在面對蘇聯(lián)這頭北極熊的怒吼，蘇聯(lián)舉整個華約之力在吹捧勃列日涅夫上臺以及登錄月球，日本在乖乖的戰(zhàn)后重建，韓國還在警惕的看著38線對面的鄰居，1966年的中國開始了為期10年大運動，澳大利亞偏安一隅，與世無爭。那些將來在全世界舉足輕重的國家，只有美國把食品藥品的監(jiān)管作為國會討論的內容。也許美國人民不知道，美國國會也不知道，美國醫(yī)藥行業(yè)更不知道，甚至FDA自己都不知道，當KH修正案出來以后，F(xiàn)DA已經成為了當時全世界首屈一指的藥品監(jiān)管機構，并且在藥品監(jiān)管這條道路上一騎絕塵，登頂醫(yī)藥監(jiān)管的冰封王座。

       方法對了，方向對了，理念對了，再加上堅持不懈的努力，那么剩下的就交給上帝吧。于是上帝伸出手拉住FDA開始往前走，全世界其他國家的同行開始被遠遠的甩在身后一直到現(xiàn)在?，F(xiàn)在如果要去比較一個監(jiān)管機構落后美國FDA多久，只要把相對應的法規(guī)拿出來，對照一下這個國家相應的法規(guī)是什么時候頒布的，F(xiàn)DA是什么時候頒發(fā)的，大概就明白了。

       落筆到此，不知道各位讀者在想什么，是不是和伯爵一樣，千言萬語不知道如何表達。在FDA的成長簡史中，我們可以發(fā)現(xiàn)美國式民主最基本的運作方式，以及它看起來似乎讓人難以容忍的低效，謹慎和遲鈍。但正是在反復的民意，國會，行業(yè)，監(jiān)管各方較量中，在政府、市場和人民各方利益的博弈下，無數(shù)美國民眾作為試驗品的前提下，當初那只憤怒的小鳥終于蛻變成了白頭海雕，張開了那一對被民眾生命與行業(yè)發(fā)展淬煉60年的翅膀，一飛沖天，居高臨下以上帝視角保護著美國國民的身體健康，并且不停的作出了讓人贊嘆的卓越貢獻。

       任何法案都是有利有弊的，作為FDA的里程碑KH修正案，同樣也有著自己非常明顯的不足。并且在之后的實施過程中，也影響著行業(yè)，其主要問題就是對于藥品的研發(fā)，生產，審評，審批以及上市制定了幾乎完美的數(shù)據(jù)要求，而科學的完美用到法規(guī)就是矯枉過正。所有的藥物開發(fā)都是一個科學探索和試錯的過程，科學的可證偽性就決定其不可能完美無缺，因此，KH修正案頒布后，F(xiàn)DA在藥品審評時更加的小心謹慎，導致了藥品上市數(shù)量和速度明顯降低。而FDA要求提供有效性數(shù)據(jù)和證據(jù)，這就要求無論什么產品都必須做臨床試驗，包括仿制藥。這直接導致了1962年到1983年，150多個原研藥在美國市場上橫行無阻，沒有任何企業(yè)愿意開發(fā)類似的仿制藥。而美國出現(xiàn)了藥物價格偏高，社會負擔和政府開支過重。于是又一次民怨沸騰，怨聲載道。在這種情況下，美國參議員Hatch以及眾議員Waxman在和大量醫(yī)生，患者以及仿制藥企業(yè)交談后，聯(lián)手向國會提出了一個法案，就是我們這次的主角法案《Hatch-Waxman Act》（下文簡稱HW法案）又叫做《藥品價格競爭與專利期補償法》。而HW法案的出臺，直接帶出了美國仿制藥競爭黑幕，F(xiàn)DA腐敗窩案，仿制藥信用降到谷底，原研藥聯(lián)手仿制藥壟斷市場，橙皮書，仿制藥的可替代性，專利鏈接等等等等一系列的事情。

       在接下來的故事里，伯爵會大家仔細講講HW法案，通過這個，可以明白美國法案的特點，以及美國政府如何來用政策影響市場，但愿這個可以作為我國仿制藥改革的一個參考。

       在了解FDA的蛻變之后，敬請各位讀者看官等待《蛻變的白頭鷹（V）：尷尬的仿制藥》。讓我們看看美國仿制藥產業(yè)又是如何崛起的！

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