2018美國獲批 2019中國NDA 楊森能否靠它打個漂亮仗？

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-03-28

前列腺癌，在美國高居男性癌癥發(fā)病率前3位，在中國發(fā)病率&死亡率均排前10位，為嚴重影響男性生命健康的惡性腫瘤之一。

前列腺癌，在美國高居男性癌癥發(fā)病率前3位，在中國發(fā)病率&死亡率均排前10位，為嚴重影響男性生命健康的惡性腫瘤之一。近日，F(xiàn)DA已批準上市的首個治療NM-CRPC藥物阿帕魯胺，在我國已遞交NDA申請，CDE已承辦，相信不久，國內(nèi)將很快看到這款新藥的身影！

藥物簡介

阿帕魯胺（Apalutamide），是一種雄激素受體（AR）抑制劑，由強生旗下楊森研發(fā)（最初由美國加利福尼亞大學研制，2009年授權給美國Aragon，2013年8月Aragon被強生收購），曾獲FDA優(yōu)先審評資格，2018年2月獲FDA批準上市，用于治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌。該藥是FDA批準的首個治療NM-CRPC的藥物，也是首個憑借無轉移生存期的臨床終點獲批上市的抗腫瘤新藥，商品名為Erleada®。

注冊信息

早在2014年，該品種已向我國監(jiān)管部門提交進口申請（臨床），申報公司為Aragon，但最終審評結論為“不批準”。一年后，Aragon再次申請，最終審評結論為“批臨床”。在2016-2018年之間，Aragon曾提交過補充申請。最近的注冊信息即為2019-03-15的NDA承辦信息。初步預計，2019年8月底，將啟動審評；2020年1月，將審評完成。

Apalutamide在我國的注冊情況

數(shù)據(jù)源：yaozh

臨床前藥理毒理

致畸、致突變

對動物進行長期致癌性評價實驗，未觀察到阿帕魯胺有潛在的致癌作用；也無基因**（細菌回復突變Ames試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗均為陰性，體內(nèi)大鼠單細胞凝膠電泳試驗對DNA鏈無損傷）。

對生殖能力的影響

在一項分別給予雄大鼠和雄犬多次喂飼藥物的**試驗，觀察到雄大鼠和雄犬前列腺和精囊萎縮，顯示精子缺乏或精子量減少，精子細管退行性變性和(或)生殖系統(tǒng)間質(zhì)細胞增生或肥大；另一項雄大鼠生育能力研究中，雄大鼠交配能力減低，生育率下降。

藥效學

小鼠CRPC異種移植物模型，喂飼阿帕魯胺10mg·kg-1·d-1，縮小癌細胞的增殖指數(shù)及增加細胞的凋亡率是安慰藥10倍，可達到縮小腫瘤體積的療效;對非去勢小鼠異種移植物的增長，此劑量也能使腫瘤增長處于穩(wěn)定狀態(tài)，若劑量為30mg·kg-1·d-1，能達到應答率，使最初腫瘤的體積減小50%。給依賴雄激素生殖器官功能的雄犬服阿帕魯胺10mg·kg-1·d-1，能誘導類似于組織病理學去勢變化，缺乏性腺分泌功能。

藥動學

每天1次，重復給藥，劑量30～480mg，為臨床推薦劑量的0.125～2倍，達到血漿藥物濃度峰值（Cmax）和AUC，其參數(shù)與劑量呈正相關。服用推薦劑量阿帕魯胺，4周后達到穩(wěn)態(tài)，蓄積比均值約5倍，Cmax為6.0μg·mL-1，AUC為100μg·h·mL-1。每天血漿阿帕魯胺濃度波動較少，Cmax與濃度谷值(Cmin)的比值為1.63。重復給藥，表觀清除率（CL/F）增加，可能與阿帕魯胺自身代謝誘導有關。

臨床信息

臨床試驗計劃

研發(fā)公司最初計劃開展：

Ⅰ期臨床10批，納入422例；

Ⅱ期臨床25批，納入2317例；

Ⅲ期臨床4批，納入6229例；

累計8968例。

臨床療效主要觀察指標

無癌轉移生存時間，時限為隨訪患者，直至發(fā)生癌細胞轉移、死亡、失訪或撤銷協(xié)議，從首次發(fā)生直至持續(xù)65個月。

臨床療效次要觀察指標

① 總生存時間；

② 出現(xiàn)癥狀的時間；

③ 開始出現(xiàn)化療細胞**的時間；

④ 無疾病進展的生存時間；

⑤ 癌細胞轉移的時間；

⑥ 患者在癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-P）和歐洲五維健康量表（EQ-5D）問卷調(diào)查評分結果的變化；

⑦ 患者受不良反應影響的病例數(shù)；

⑧ 阿帕魯胺及ARN000308血漿濃度。

II期（NCT01171898）舉例

選取了47例高危非轉移性CRPC患者，apalutamide的給藥劑量為240mg·d-1，持續(xù)12周。研究達到主要終點后，中位隨訪時間為26.9個月，89%患者的PSA下降程度超過50%，顯示了良好的有效性。

III期（NCT01946204）舉例

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期試驗SPARTAN（NCT01946204）中，入組1207例NM-CRPC患者，被隨機分成apalutamide組（240mg·d-1，n=806）和安慰劑組（n=401）。試驗結果顯示，apalutamide組患者腫瘤遠處轉移或死亡風險降低了72%，中位無轉移生存期（MFS）為40.5個月，而安慰劑組患者為16.2個月。

知識產(chǎn)權信息

FDA授予Erleada排他性保護期至2023年2月14日；專利US8802689、EP233823和CN107108507，對apalutamide及其中間體的合成路線進行了保護；US9481663為晶型專利；US9512103和JP2016014069等專利對apalutamide及相關衍生物的合成路線及臨床藥理分析等進行了保護。

合成信息

國內(nèi)有課題組對阿帕魯胺的合成進行過研究，并發(fā)表在《中國藥物化學雜志》上，對其可能使用的有毒試劑、危險反應進行了分析，其圖解如下。

小結

需要注意的是，阿帕魯胺的光環(huán)主要集中于適應癥“非轉移性去勢抵抗性前列腺癌”的治療效果，而在國內(nèi)登記的CTR為“轉移性前列腺癌”和“局部晚期前列腺癌研究”。另外，由上所述，安全性問題還須進一步統(tǒng)計研究。不過，十全十美的藥物畢竟是不存在的，阿帕魯胺如能早日在國內(nèi)獲批，受益者除原研公司外，更多的是我國男性前列腺癌患者。同時，國內(nèi)該領域的1類新藥研發(fā)團隊需更加努力了，原研的高速獲批，已開始要求我們從各個方面提速了。

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