當腫瘤細胞從身體的原發(fā)部位擴散到遠處器官時，癌癥就會變得致命——這一過程被稱為轉(zhuǎn)移。據(jù)估計，95%以上的腫瘤死亡是由轉(zhuǎn)移造成的。
要發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞必須侵入周圍的組織，進入血液，并在另一個地方定植，形成繼發(fā)性腫瘤。包括細胞遷移在內(nèi)的一些轉(zhuǎn)移早期步驟可由一種叫做上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的正常發(fā)育程序的異常激活引起。
6月26日，中科院楊巍維課題組與李國輝課題組發(fā)表在Nature雜志上[1]的一篇論文鑒定出了一種先前未知的機制，通過該機制，一種由細胞代謝產(chǎn)生的名為“尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）”的分子可抑制小鼠中EMT的誘導，從而限制肺癌（全世界以及我國發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤）的轉(zhuǎn)移。研究首次揭示了UDP-Glc抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新功能及作用機制，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測和阻斷提供了新的靶點和生物標志物。
為了滿足生長需求，癌細胞的營養(yǎng)吸收水平通常更高，且代謝通路較正常細胞有很大改變。在代謝過程中形成的分子對腫瘤細胞的存活、增殖和轉(zhuǎn)移具有重要的支持作用。先前已有研究證實，當腫瘤細胞向血液遷移時，它們會經(jīng)受細胞應激，而對抗這種應激的代謝變化則會促進轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
在這項新研究中，中科院的科學家們調(diào)查了腫瘤細胞的代謝改變是否對轉(zhuǎn)移還有其它影響。研究者們分別阻斷了在由上皮細胞產(chǎn)生的人類肺癌細胞中表達的111種代謝酶。利用這些體外培養(yǎng)的細胞，他們發(fā)現(xiàn)，抑制尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）的產(chǎn)生會削弱細胞的遷移能力。UGDH可將尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）轉(zhuǎn)化為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），UDP-GlcUA是生產(chǎn)透明質(zhì)酸等多糖分子所必需的。有研究已表明，透明質(zhì)酸能夠激活細胞表面的受體來啟動EMT，其在腫瘤中的積累通常與臨床結(jié)果不良有關(guān)[2]。
進一步的研究顯示，當研究人員抑制UGDH的表達時，是UDP-Glc的積累導致了細胞遷移受阻。由于科學家們已知癌細胞中的EMT與遷移增加有關(guān)，因此，他們繼續(xù)調(diào)查了是否UDP-Glc對EMT的誘導也有影響。
研究發(fā)現(xiàn)，UGDH的缺失，也就是UDP-Glc的積累，伴隨著編碼轉(zhuǎn)錄因子蛋白SNAIL的信使RNA（mRNA）穩(wěn)定性的下降。該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)著與EMT相關(guān)的基因的表達。當研究人員將癌細胞改造成能夠生產(chǎn)SNAIL時，即便UGDH缺失，癌細胞也會遷移。這些結(jié)果表明，UGDH通過影響SNAIL的產(chǎn)生來調(diào)控細胞遷移。
那么，一種代謝酶究竟是如何影響mRNA穩(wěn)定性的呢？為了解開這一謎題，研究人員調(diào)查了一種結(jié)合并穩(wěn)定mRNA的蛋白——HuR。他們發(fā)現(xiàn)，UDP-Glc可直接與HuR結(jié)合，從而阻止HuR與編碼SNAIL的mRNA相互作用。研究中，科學家們設(shè)計了一種突變版本的HuR，實驗結(jié)果顯示，與攜帶野生型HuR的細胞相比，攜帶突變版本HuR的癌細胞更有可能在小鼠中形成轉(zhuǎn)移。這表明，UDP-Glc和HuR之間的相互作用阻止了HuR在誘導促進轉(zhuǎn)移的細胞程序中的作用。
當研究人員將腫瘤細胞注射到小鼠體內(nèi)，并給其中一些小鼠提供UDP-Glc后，接受UDP-Glc治療的小鼠比未接受UDP-Glc治療的小鼠轉(zhuǎn)移更少。更重要的是，一些有趣的跡象表明，這些重要發(fā)現(xiàn)可能與人類癌癥有關(guān)。
在肺癌中，EGFR受體通常被突變激活，研究者們發(fā)現(xiàn)，通過該受體傳遞的信號的增加與體外生長的人類肺癌細胞中編碼SNAIL的mRNA的穩(wěn)定性增加有關(guān)。他們還觀察到，EGFR的激活觸發(fā)了UGDH中第473位酪氨酸 (Y473)的磷酸化，從而誘導了HuR和UGDH之間的物理相互作用。
UDP-Glc調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的模型 | UDP-Glc與RNA結(jié)合蛋白HuR相互作用，競爭性抑制HuR對SNAI1 mRNA的穩(wěn)定效應，從而抑制肺癌轉(zhuǎn)移；EGFR信號激活可促使UGDH與HuR結(jié)合，并將UDP-Glc轉(zhuǎn)化為UDP-GlcUA，從而解除了它對肺癌轉(zhuǎn)移的抑制。（圖片來源：Nature）
論文作者們推測，磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合，導致了UDP-Glc向UDP-GlcUA的轉(zhuǎn)化，從而減輕了UDP-Glc對HuR與編碼SNAIL的mRNA相互作用的抑制，促進了SNAIL的積累。
研究中，科學家們還設(shè)計了表達突變版UGDH（缺乏第473位酪氨酸）的人類肺癌細胞，并發(fā)現(xiàn)，與攜帶野生型UGDH的細胞相比，攜帶突變版本UGDH的細胞在小鼠中形成的轉(zhuǎn)移更少。研究人員還指出，在肺癌患者中，UGDH中第473位酪氨酸的磷酸化在轉(zhuǎn)移瘤中比在原發(fā)性腫瘤中更常見，而且這種磷酸化與較差的臨床預后有關(guān)。
Nature雜志就該研究發(fā)表的觀點文章指出，這些新發(fā)現(xiàn)進一步證明，代謝物能夠影響基因表達程序。不過，UDP-Glc如何在不影響HuR與其它mRNA相互作用的前提下，特異性地影響HuR與編碼SNAIL的mRNA的相互作用，這是一個懸而未決的問題。
總結(jié)來說，該研究證實，與促進腫瘤進展的代謝物不同，尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）可限制腫瘤的進展。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了我們對代謝物影響癌癥的方式的認識，還為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了首個生化標志物及干預新策略。
小結(jié)
領(lǐng)域：癌癥
雜志：Nature
亮點：來自中科院的科學家們首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）抑制腫瘤的新功能，建立了細胞代謝與RNA穩(wěn)定性調(diào)控的新連接，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了首個生化標志物及干預新策略。
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