PNAS： BOK“無用”蛋白質對細胞有雙向作用，或開啟攻克化療耐藥的“新模式”

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來源：生物探索

2019-07-17

最新研究發(fā)現(xiàn)，一種常見的蛋白質可以幫助癌癥末期患者克服化療耐藥性，成為抗擊癌癥的主要武器。

5-FU（商品名Adrucil / Carac / Efudex）是目前世界衛(wèi)生組織所給出的最有效的化療藥物之一，它主要用于對抗結腸直腸癌，乳腺癌，頭癌，頸癌和呼吸道消化系統(tǒng)等癌癥。但不幸的是，多達一半的轉移性結直腸癌患者會在治療過程中對5-FU產生耐藥性。這使得抑制癌細胞增殖變得希望渺茫。

近日，在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）雜志上所發(fā)布的一篇研究首次解釋了癌癥對5-FU產生耐藥性的確切機制，并且發(fā)現(xiàn)一種鮮為人知的蛋白質竟然是攻克癌癥的“阿喀琉斯之踵”，對開發(fā)克服抗藥性藥物具有重要意義。

拉籌伯大學研究員Hamsa Puthalakath副教授作為第一發(fā)現(xiàn)者感嘆到：“我一直認為自然選擇將一些蛋白質保留下來肯定是有原因的。“ 他將困擾科學家們數(shù)十年的”無用“蛋白質——CL2家族凋亡調節(jié)因子BOK與5-FU抗性聯(lián)系起來，并發(fā)現(xiàn) BOK作為一種參與多種細胞過程的抗凋亡或促凋亡調節(jié)劑，能與一種叫做UMPS的酶進行結合并促成DNA的合成，從而激發(fā)細胞增殖活動。同時，在進行5-FU化療時，這種酶可將5-FU轉化為其**代謝物(5-FUMP)并攜帶進入增殖細胞中，從而進行殺傷，抑制癌細胞增殖。

但癌細胞也不是等閑之輩，它能夠機智的將BOK隱藏，從而偽裝成休眠模式，躲過一劫，等化療結束后，那些未被化療殺死的癌細胞發(fā)生突變對藥物產生抗藥性，再次增殖的癌細胞也將對化療更加敏感，從而難以被“殺死“，于是5-FU這種有效的化療方式竟成為無意義的存在。

這一新的發(fā)現(xiàn)將幫助對化療產生抗藥性的患者找到新的治療方案。目前，研究者們正在從控制BOK這一蛋白的“開關機制“出發(fā)，試圖研發(fā)一款可以克服抗化療藥性的藥物，以期幫助在癌癥晚期飽受化療無效折磨的患者，搶救一線生機。

參考資料：

[1] Unlocking chemo-resistance in cancer

[2] BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals

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