9月6日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷等研究團隊在《Cell Research》雜志上發(fā)表了Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機理。
研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤的阿爾茨海默癥小鼠模型中，腸道微生物群的生態(tài)失調是各種外周免疫細胞浸潤腦部所必需的。其中，促炎性輔助T細胞（Th1）與阿爾茨海默癥進展期間M1型（經典活化型）小膠質細胞的激活密切關聯(lián)。
該研究表明隨著隨著阿爾茨海默癥的進展，小鼠體內腸道菌群發(fā)生了顯著改變。在模型小鼠2-3月時，擬桿菌門、厚壁菌門和疣微菌門豐度；而到了7-9月，則主要為厚壁菌門。其中，腦內的神經炎癥的驅動因素也變?yōu)橐訲h1細胞和M1型小膠質細胞活化為主導。
這主要是因為，腸道菌群的變化引起了苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內的積累，其刺激Th1的分化和增殖，并向腦部侵潤，同時活化了腦內M1型小膠質細胞，導致了神經炎癥的發(fā)生，最終產生認知功能障礙。
而GV-971可以通過調節(jié)氨基酸代謝來抑制神經炎癥。其通過重塑腸道菌群平衡，降低相關代謝產物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療的效果。
為了進一步驗證在阿爾茨海默癥小鼠模型的研究結果，研究團隊又比較了輕度認知障礙阿爾茨海默癥患者和對應年齡段的健康人血液中苯丙氨酸、異亮氨酸、Th1、M1小膠質細胞等含量的差別，結果發(fā)現(xiàn)輕度認知障礙的患者苯丙氨酸和異亮氨酸水平和Th1細胞含量比例較健康人均明顯升高，展現(xiàn)了GV-971可以有效的修復了腸道微生物群，降低了苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，減少了大腦中與Th1相關的神經炎癥。
▍關于GV-971
甘露寡糖二酸（GV-971）是由中國海洋大學、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合開發(fā)，歷經21年。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。
根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）及藥分享Plus顯示，目前GV-971正在進行發(fā)補審評，作為“十二五”及“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項課題，并納入CDE優(yōu)先審評，預計年內獲批。
去年10月25日，在第11屆國際阿爾茨海默癥臨床試驗大會上，GV-971首次在全球披露GV-971三期臨床數據。治療36周能明顯改善阿爾茨海默癥認知功能障礙，療效顯著。不良事件發(fā)生率與安慰劑非常相似，安全性好。
該研究為36周、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，818例患者隨機入組，接受GV-971 450 mg每日2次口服治療。受試者年齡在50-85歲，MMSE量表評分在11-26分，MRI顯示內側顳葉萎縮視覺評定量表（MTA）不大于2級，腦白質病變Fazekas量表小于3級，直徑大于2 cm的梗死灶不多于2個，在關鍵腦區(qū)無梗死灶，符合輕度至中度阿爾茨海默癥的臨床診斷標準。主要療效指標為認知功能評價量表ADAS-cog12治療36周相對于安慰劑組與基線變化的組間差異；次要療效指標為治療36周臨床醫(yī)生面談的印象變化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及**行為問卷NPI相對于基線變化的組間差異。安全性評價指標包括不良事件、實驗室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查等。三期臨床研究結果顯示， GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計學意義（p<0.0001）。
在疾病嚴重程度偏重的亞組中（MMSE量表評分在11-14）療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對次要療效指標 CIBIC-plus具有明顯改善趨勢（p=0.059）；但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統(tǒng)計學意義。GV-971組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異，GV-971安全性好，耐受性強。
▍關于阿爾茨海默癥
阿爾茨海默癥是一種神經退行性疾病，嚴重影響患者生活質量，同時給患者、家庭、社會帶來沉重的**和經濟負擔。根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，自上世紀以來，截止目前，全球在研藥物共計1141個，其中已上市藥物15個，III期臨床31個，II期臨床96個，I期臨床59個，另外還有68.4%的藥物都處于無進展或終止狀態(tài)。
另外，在15種已上市藥物中，僅有6款藥物獲得FDA批準。其他9款藥物僅在部分地區(qū)獲批上市。
阿爾茨海默癥藥物開發(fā)難度之大，就算強如輝瑞、強生、羅氏等這樣的醫(yī)藥巨頭也感到棘手，全球各大藥企在花費數百億美元后，紛紛放棄對其的新藥研發(fā)。在全球治療AD的1141個藥物中，僅3%的藥物進入了III期臨床，而最終成功上市的僅剩下1%。
▍結語
在本次研究中發(fā)現(xiàn)，GV-971可以有效的修復腸道微生物群，降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少了大腦中與Th1相關的神經炎癥。特定細菌（Th1 / M1相關細菌），氨基酸（苯丙氨酸和異亮氨酸）和腦浸潤性免疫細胞（Th1顯性）可以用作因阿爾茨海默癥而導致的輕度認知障礙的早期診斷生物標志物。
更重要的是，GV-971展現(xiàn)了以微生物群為中心的抗阿爾茨海默癥效應，為阿爾茨海默癥的治療開辟出了一條新的治療途徑，通過重塑腸道微生物群來指導未來有效治療的發(fā)展。
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