世界關節(jié)炎日丨國內外藥企同臺競技 TNF-α抑制劑已達巔峰

       目前，關節(jié)炎癥性疾病已經成為世界頭號致殘性疾病。全球關節(jié)炎患者多達3.55億，截至2015年，我國關節(jié)炎病人超過1億。60歲及以上老年人關節(jié)炎的患病率為25%。女性關節(jié)炎患病率（30.0%）高于男性（20.0%），城市居民（26.6%）高于農村居民（23.1%）。（數據來源：世界衛(wèi)生組織《中國老齡化與健康國家評估報告》）

       類風濕關節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，因其復雜性和危害性被稱為“不死的癌癥”，主要危及關節(jié)膜、軟骨組織和骨骼，導致關節(jié)損壞、疼痛和變形。在中國，類風濕關節(jié)炎患者呈現“三多”的特點：發(fā)病多、長病程多、中重度病人多。中國約有400萬患者受累，高于其它大多數國家。由于缺乏醫(yī)療資源和疾病認知，超過30%的RA患者癥狀出現超過1年才就診, 加大了治療難度。很多患者在就診后，緩解率不到20%，遠低于其他國家和地區(qū)。傳統(tǒng)口服藥品非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥、糖皮質激素由于療效有限、耐受性差，已遠不能滿足臨床需求，基本上是“治標不治本”。

       近年來，生物制劑在治療成功率上更具優(yōu)勢，但是相比傳統(tǒng)小分子化藥，生物制劑的價格偏高。由于大部分生物制劑還未納入醫(yī)保，RA患者年平均經濟負擔超過15萬元，遠高于其他常見慢性疾病。因此，中國RA患者普遍只能接受短期的生物藥治療，雖然生物制劑的使用率在不斷攀升，但相較發(fā)達國家，其使用率仍然偏低。許多藥物均采用降價作為醫(yī)保談判策略，包括雅美羅（托珠單抗）、恩利（依那西普）、修美樂（阿達木單抗）。2019年8月，托珠單抗（雅美羅）被納入醫(yī)保，用于全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎的二線治療，以及診斷明確的類風濕關節(jié)炎經傳統(tǒng)DMARDs治療3-6個月疾病活動度下降低于50%者。

       表1 許多藥物均采用降價策略

       來源：IQVIA

       重磅藥物頻出，TNF-α抑制劑無可匹敵

       在類風濕關節(jié)炎領域的生物藥中，涌出了多款超級重磅炸 彈級別的藥物，如2000年左右上市的英夫利昔單抗（類克）、依那西普（恩利）、阿達木單抗（修美樂），以及后來者托珠單抗與JAK抑制劑，值得一提的是，前三者品種同屬于TNF-α抑制劑，也是目前當之無愧的霸主。

       根據Nature預測，2019年類風濕關節(jié)炎藥物市場規(guī)模可達305億美元，其中TNF-α抑制劑的市場份額為71.1%。

       TNF-α抑制劑各個重磅炸 彈藥物中，阿達木單抗（修美樂）最為耀眼，超越輝瑞立普妥（阿托伐他?。x升為新一代「全球藥王」。

       據IQVIA MIDAS數據庫顯示，阿達木單抗（修美樂）從2013-2018年連續(xù)蟬聯全球最暢銷藥物。2018年全球銷售收入總計達249億美元。遺憾的是，阿達木單抗（修美樂）一直未能進入中國醫(yī)保，一年治療費用高達20萬。因此，阿達木單抗（修美樂）在中國市場的表現與其他國家相去甚遠，2018年，其在中國的總銷售額僅為533萬美元，約占全球市場的0.02％。

       除阿達木單抗（修美樂）外，依那西普（恩利）和英夫利昔單抗（類克）全球市場表現亦不俗。2018年，藥物銷售全球TPO10榜單中，依那西普（恩利）以71.26億美元位列第七，英夫利昔單抗（類克）銷售額雖有下滑但也達到了64.46億美元。

       從療效來看，依那西普（恩利）屬于“人源化的受體-抗體融合蛋白”，作用周期短，藥效稍為遜色。而英夫利昔單抗（類克）為人鼠嵌合單抗，阿達木單抗（修美樂）為全人源單抗，其“免疫原性”更小、更具優(yōu)勢。

       原研藥“望洋興嘆” 難進醫(yī)保“門”

       目前，國內類風濕關節(jié)炎領域已有8款TNF-α抑制劑藥物上市，進口藥物5款，國產藥物3款，國產品種均為生物類似藥。其中，三生國健的‘益賽普（依那西普）’率先于2005年上市，成第一個為市場所接受的生物類似藥。如下表：

       表2國內類風濕關節(jié)炎上市生物藥物（2018）

       注：除羅氏托珠單抗外，其他7款均為TNF-α抑制劑

       除上表展示的7款TNF-α抑制劑外，2019年7月，國家藥監(jiān)局（NMPA）批準優(yōu)時比TNF-α 抑制劑培塞利珠單抗（商品名：希敏佳?）用于治療中度至重度類風濕性關節(jié)炎，成為我國第8款獲批的TNF-α單抗類藥物。

       但上述原研品種進入國內后，由于一系列的因素，市場滲透率不佳，銷售慘淡，甚至在全球藥物市場的“藥王”的修美樂在中國也出現銷售遇冷的情況。

       以2017年為例，英夫利昔單抗（類克）銷售額為1.67億元，阿達木單抗（修美樂）銷售額為1.5億元，依那西普（恩利）銷售額為9000萬元、托珠單抗（雅美羅）銷售額為7000萬元，與國產生物類似物“強克”的2.16億元、“益賽普”的10.1億元銷售額差距較大。

       主要原因除了原研產品治療費用昂貴、生物大分子藥物市場滲透率偏低外，這類藥物的市場份額仍舊很小還由于未能順利進入國家醫(yī)保目錄。

       當下，對于這些生物藥來說，能否進入醫(yī)保至關重要。今年上半年，托珠單抗（雅美羅）主動降價，價格從321元/日降至178元/日，與目錄內的“益賽普”價格相同，成功被醫(yī)保常規(guī)納入目錄。定價較低的戈利木單抗（欣普尼）也進入了醫(yī)保目錄。對于即將進行醫(yī)保談判的阿達木單抗（修美樂）、依那西普（恩利）恩利、英夫利昔單抗（類克），早在目錄內的“益賽普”、“強克”、“安百諾”，還有剛被納入的托珠單抗（雅美羅）自然成為他們的價格參照物。目前，阿達木單抗（修美樂）在江西省公共資源交易平臺掛網價格已經由原來的約7800元/支調整為3160元/支，價格降幅近60%。

       生物類似藥搶早上市，并非穩(wěn)贏市場

       由于原研產品專利大部分在2018年或之前已經到期，眾多國內藥企開始開展生物類似藥的臨床試驗，這對于原研產品現在的銷售狀況來說，亦是一件非常不利的事情。

       以當前的情況來看，國產生物類似物試驗進度在加快，預計2019年開始陸續(xù)上市。我國在研TNF-α抑制劑根據藥物類型的不同，可以分成3類：依那西普類似藥（融合蛋白）：除已上市的三家藥企外，齊魯制藥研發(fā)進展最快，已經進入申請上市階段。英夫利西單抗類似藥：嘉和生物在進行臨床Ⅲ期。阿達木單抗類似藥：研發(fā)企業(yè)眾多，至少有27家企業(yè)在研。其中研發(fā)進展最快的是百奧泰，已經于2018年8月份申報上市，緊隨其后的海正藥業(yè)、信達生物以及復宏漢霖也紛紛提交上市申請。

       托珠單抗類似物：除金宇生物、百奧泰均已進入III期臨床試驗，還有4家國內生物制藥企業(yè)處于I期臨床階段。由此可見，依那西普、阿達木單抗的類似藥最早可以在2019年年底上市開始銷售，其他各類生物類似物均已經有企業(yè)在進行三期臨床試驗。

       加之，國家藥監(jiān)局（NMPA）的相關政策或許將進一步推動國內優(yōu)秀生物類似物的發(fā)展。

       但也有人對前景不太樂觀，認為生物類似物受到價格成本的影響，將面臨一系列新的挑戰(zhàn)。

       的確，與化藥相比，生物類似物有一些特殊性，后者的研發(fā)周期更長，成本更高，投資風險更大。

       一般來說，成功開發(fā)生物類似藥需要8-10年甚至更長時間，投資可高達2.5億美元（在中國一般需要2-4億人民幣的研發(fā)投入門檻），在和原研藥頭對頭臨床試驗的要求下，競爭壁壘直接被抬高。相比之下，化藥只需要3-5年的研發(fā)時間，其投資成本在200萬到300萬美元之間。

       由于生物類似物在細胞中生產，其有效性和安全性可能因批次而異，研發(fā)過程中對質量和關鍵技術的控制至關重要，包括細胞培養(yǎng)、產品加工、純化、儲存等多個步驟，每一步都會影響最終結果。監(jiān)管機構在批準之前需要收集大量關于生物類似物的臨床信息和數據。這最終會轉化為其較高的生產成本。

       因此，本土生物類似物價格的優(yōu)勢能有多大，令人擔憂。對跨國藥企產品而言，這些生物藥已經在歐美市場收回了研發(fā)成本，專利過期之后，在中國市場有更大的降價權。未來，隨著生物制劑的適應癥拓展，以及國產生物類似物的上市，這個市場的熱度會繼續(xù)增加，競爭也會逐漸激烈，價格在未來會進一步走低，預計5年后競爭將進入白熱化。

       歐美市場的經驗證明，生物類似物的降價幅度不會像化學仿制藥那么大。在生物藥降價的情況下，如何促銷和定價，如何與原研競爭被納入國家醫(yī)療保險報銷范疇？這些問題都在制約著生物類似物的市場發(fā)展。

       是否只要趁早上市，生物類似物就能創(chuàng)造出不錯的成績？現實顯然更為骨感。

       類風濕關節(jié)炎關鍵臨床試驗以及近期進展

       產品市場銷售額持續(xù)增長的基石必是其突破性的臨床收益！以下是以類風濕關節(jié)炎為例，盤點其關鍵臨床試驗和近期新的藥物研究進展：

       根據Insight數據庫的信息，總計有5個類風濕關節(jié)炎關鍵臨床試驗值得關注：

       來源：Insight數據庫

       從上述里類風濕性關節(jié)炎系列的臨床試驗可以看出：

       1、托法替尼等小分子JAK抑制劑，tocilizumab等IL-6R單抗在類風濕關節(jié)炎適應癥上表現出優(yōu)于阿達木單抗的臨床收益；

       2、JAK抑制劑能夠使類風濕關節(jié)炎患者 ACR20 攀升至 70%，對小分子來講，這是突破性的。

       說明在類風濕關節(jié)炎上，JAK抑制劑將是未來市場中一個無法忽略的新生力量，托法替尼、baricitinib等的市場銷售額將會快速。

       該領域內，是不是會出現下一個全球藥王級別的藥物？就目前的市場格局和產品的開發(fā)進展而言，尚沒有一個藥物具有與阿達木單抗（修美樂）相匹配的市場潛力。同時，由于受到生物類似藥和創(chuàng)新產品的沖擊，雖然TNFa在該領域內的體量仍是最大的，但是未來5年銷售額將會持續(xù)走低；相對的IL-23， IL-17，JAK靶點藥物市場份額將會快速攀升，并逐步超越TNFa。

       據不完全統(tǒng)計的信息，近期有4個類風濕關節(jié)炎藥物進展值得關注：

       1、8月27日，美國FDA批準了禮來新藥Taltz（ixekizumab）的擴大適應癥申請，用于治療活動性強直性脊柱炎，也稱為**中軸型脊柱關節(jié)炎。這是ixekizumab獲批的第三個適應癥。此前ixekizumab獲批用于治療成人活動性銀屑病關節(jié)炎，以及適合進行全身治療或光療的成人中重度斑塊狀銀屑病。

       2、9月18日，諾華IL-17A抑制劑Cosentyx發(fā)布脊柱關節(jié)炎三期臨床（Prevent）數據，結果顯示，接受Cosentyx治療16周的患者，在減少非**中軸型脊柱關節(jié)炎的活動和癥狀改善方面均優(yōu)于安慰劑組，具有顯著臨床意義。這一優(yōu)異結果也意味著諾華Cosentyx有望獲得第4個監(jiān)管批準。

       3、10月9日消息，吉利德JAK1抑制劑filgotinib申請在日本上市。今年3月，吉利德與Galapagos公布了filgotinib治療類風濕性關節(jié)炎關鍵3期臨床FINCH 3研究的結果。結果顯示，與甲氨蝶呤相比，filgotinib+甲氨蝶呤組合療法表現出顯著療效。目前來看，filgotinib有望成為在日本上市的第四款JAK抑制劑。

       4、10月9日，中國生物制藥發(fā)布公告，稱其公司控股子公司正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司開發(fā)的治療類風濕性關節(jié)炎藥物“枸櫞酸托法替布片”（商品名：泰研）已獲國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊批件，為國內同品種首家獲批，且率先完成生物等效性研究，按照化藥新4類申報，視同通過一致性評價。