CDE再度發(fā)文加速臨床急需藥品上市銷售

       11月8日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布關(guān)于再次公開征求《臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知，較2017年12月原技術(shù)指南，該指導(dǎo)意見稿中明確適用范圍為“未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售，但臨床急需的中藥、化學(xué)藥和生物制品。”

       該意見稿是根據(jù)新版藥品管理法、**管理法、藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿），借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)藥品審評(píng)工作實(shí)踐而制定。

       臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)的出臺(tái)，將吸引更多創(chuàng)新藥優(yōu)先到中國(guó)申請(qǐng)審評(píng)和上市，同時(shí)也可以激發(fā)國(guó)內(nèi)企業(yè)以臨床需求為驅(qū)動(dòng)，研發(fā)出更多的新藥。

       該指導(dǎo)意見稿指出，附條件批準(zhǔn)上市是指用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品等。此外，還包括未被滿足的臨床需求如無批準(zhǔn)可用的治療方法、有可用的治療方法、解決新出現(xiàn)或預(yù)期會(huì)發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

       不久前，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了綠谷制藥治療阿爾茨海默病新藥“九期一”（甘露特鈉，代號(hào)：GV-971）的上市申請(qǐng)。九期一是中國(guó)原創(chuàng)、全球首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。

       九期一的出現(xiàn)讓中國(guó)醫(yī)藥界為之沸騰，而中國(guó)的原創(chuàng)新藥正在科研努力和政策扶持下進(jìn)入爆發(fā)期。

       近日在某會(huì)議上，新浪醫(yī)藥從相關(guān)人士處知悉，目前國(guó)內(nèi)系統(tǒng)產(chǎn)生創(chuàng)新藥的時(shí)代未到來，還需要國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過智庫(kù)研究評(píng)估藥品上市標(biāo)準(zhǔn)體系，平衡好患者可及性和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，拿捏好與國(guó)家接軌的節(jié)奏。

       該人士指出，以臨床價(jià)值為驅(qū)動(dòng)，以患者為核心的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)尚未形成，這需要藥物創(chuàng)新各相關(guān)方共同努力，培育與創(chuàng)新相適應(yīng)的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)。

       而類似于臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)文件，無疑有助于我國(guó)構(gòu)建全新的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)，構(gòu)建與國(guó)際趨同的審評(píng)管理體系等。

       無獨(dú)有偶，近日國(guó)家發(fā)改委發(fā)布的區(qū)域醫(yī)療中心建設(shè)試點(diǎn)工作方案也提到鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物和技術(shù)使用。給予區(qū)域醫(yī)療中心必要的新技術(shù)應(yīng)用政策，鼓勵(lì)開展創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)、用于治療嚴(yán)重危及生命且在我國(guó)尚無同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械，逐步在區(qū)域醫(yī)療中心開展拓展性使用。

       鼓勵(lì)區(qū)域醫(yī)療中心發(fā)揮重點(diǎn)科室優(yōu)勢(shì)，對(duì)區(qū)域內(nèi)確需使用的、國(guó)內(nèi)尚未注冊(cè)的少量臨床急需藥品，依法提出臨時(shí)進(jìn)口申請(qǐng)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門加快審批。

       在京、滬等地優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的輸出幫扶下，區(qū)域醫(yī)療中心有望成為催生創(chuàng)新研發(fā)的高地。

       另外，值得一提的是，在原技術(shù)指南上，該意見稿修訂內(nèi)容包括增加了附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求；附條件批準(zhǔn)上市的基本條件增加了**的相關(guān)描述；增加了附條件批準(zhǔn)上市藥品的《藥品注冊(cè)批件》、說明書和標(biāo)簽的描述規(guī)定，明確了以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式提交附條件批準(zhǔn)上市后完成的臨床試驗(yàn)以推動(dòng)藥品常規(guī)批準(zhǔn)上市等。

       附臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

       一、前言

       為落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），鼓勵(lì)以臨床需求為核心的藥物創(chuàng)新，加快具有臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)**管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）》，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)藥品審評(píng)工作實(shí)踐，制定本指導(dǎo)原則。

       附條件批準(zhǔn)上市是指用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品，現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊(cè)的全部要求，但藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，因臨床急需，在規(guī)定申請(qǐng)人必須履行特定條件的情況下基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。其目的是縮短藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，提早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的急需病人。附條件批準(zhǔn)上市不包括因臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或執(zhí)行過程中存在缺陷而不能達(dá)到上市許可要求的情況。

       通常，附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品相同；對(duì)于公共衛(wèi)生方面急需的藥品或應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，可根據(jù)具體情況，結(jié)合藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       本指導(dǎo)原則適用于未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售，但臨床急需的中藥、化學(xué)藥和生物制品。

       申請(qǐng)人在獲得附條件批準(zhǔn)上市后，需按照所附的特定條件，開展新的或繼續(xù)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)通常是以確認(rèn)預(yù)期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗(yàn)，為常規(guī)上市提供充足證據(jù)。

       二、附條件批準(zhǔn)上市的基本條件

       （一）符合以下情形的臨床急需藥物，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)：

       1. 目標(biāo)適應(yīng)癥為嚴(yán)重且危及生命的疾病，其現(xiàn)有治療手段具有未滿足的臨床需求，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測(cè)其臨床獲益的；

       2. 治療罕見病的臨床急需藥品，境外已批準(zhǔn)上市或境內(nèi)已有臨床數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測(cè)其臨床獲益的；

       3. 公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測(cè)其臨床獲益的；

       4. 應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的**或國(guó)家衛(wèi)生行政部門認(rèn)定急需并被依法列入特別審批程序的其他**，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。

       （二）未被滿足的臨床需求通常包括以下情況：

       1. 無批準(zhǔn)可用的治療方法。

       2. 有可用的治療方法：當(dāng)一種疾病存在可用的治療方法，如果新的治療藥物能滿足下述條件之一，通常也被認(rèn)為可解決未滿足的臨床需求：

       （1）與現(xiàn)有療法相比，對(duì)疾病的預(yù)后有明顯改善作用；

       （2）用于對(duì)現(xiàn)有療法不耐受或無療效的患者可取得明顯療效；

       （3）可以與現(xiàn)有療法不能聯(lián)用的其他關(guān)鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用并取得明顯療效；

       （4）療效與現(xiàn)有療法相當(dāng)，但可避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重**，或降低有害的藥物相互作用，或顯著改善病人的依從性；

       3. 解決新出現(xiàn)或預(yù)期會(huì)發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

       三、附條件批準(zhǔn)藥物的療效評(píng)價(jià)

       對(duì)于臨床急需藥物，可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市。申請(qǐng)人應(yīng)說明所選擇的替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或選擇早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)期的臨床獲益之間的相關(guān)性、合理性，并提供相應(yīng)的證據(jù)。

       1. 有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)

       通常用于藥物有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)為臨床終點(diǎn)。臨床終點(diǎn)是指可以直接測(cè)量藥物療效的特征或變量，即藥物對(duì)患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運(yùn)動(dòng)性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評(píng)價(jià)。

       用于附條件批準(zhǔn)臨床急需藥品上市的有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)通常有兩類：

       （1）很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)。替代終點(diǎn)一般是一個(gè)生物標(biāo)志物，可以是實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、放射影像學(xué)、體征或其他指標(biāo)，其本身并不衡量臨床獲益，但可以預(yù)測(cè)臨床獲益。依據(jù)其對(duì)臨床獲益的預(yù)測(cè)能力，替代終點(diǎn)可以是已知可以合理預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)，或者是很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)。

       （2）可以早期評(píng)估臨床獲益的中間臨床終點(diǎn)。中間臨床終點(diǎn)一般是指在治療慢性疾病的臨床獲益評(píng)價(jià)中，通常認(rèn)為短期臨床獲益很可能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益。例如，治療多發(fā)性硬化病的藥物在獲得常規(guī)批準(zhǔn)時(shí)需要提供2年的用藥臨床療效評(píng)價(jià)，而在附條件批準(zhǔn)時(shí)，中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)則是1年的用藥療效評(píng)價(jià)。

       在確證性臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用替代終點(diǎn)指標(biāo)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)的研究結(jié)果可以合理預(yù)測(cè)該產(chǎn)品很可能具有療效和臨床獲益的，可給予附條件批準(zhǔn)上市。

       2.早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)通常是指在開展確證性臨床試驗(yàn)前所獲得的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測(cè)或判斷其臨床獲益的，可以在完成確證性臨床試驗(yàn)前給予附條件批準(zhǔn)上市。

       3. 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       境外已批準(zhǔn)上市的治療罕見病的臨床急需藥品，基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以在完成種族敏感性試驗(yàn)前給予附條件批準(zhǔn)上市。

       四、附條件批準(zhǔn)上市的申請(qǐng)

       （一）溝通交流

       1. 臨床試驗(yàn)開展前

       申請(qǐng)人在附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)開展前，應(yīng)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）進(jìn)行溝通交流，以明確下列問題：

       （1）臨床試驗(yàn)中所選擇的替代終點(diǎn)指標(biāo)的合理性及其可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)或

       （2）臨床試驗(yàn)中中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)的選擇及其可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)或

       （3）對(duì)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求，包括療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的依據(jù)。

       （4）上市后臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施計(jì)劃。

       （5）其他附條件批準(zhǔn)的前提條件，包括藥學(xué)、藥理毒理學(xué)研究等。

       溝通會(huì)議紀(jì)要將作為附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)的受理、立卷審查和審評(píng)審批的重要依據(jù)。

       2. 提交上市申請(qǐng)前

       申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市前，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)就已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥學(xué)和藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)、申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市的意向以及上市后繼續(xù)完成的研究工作、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等與藥審中心進(jìn)行溝通交流。經(jīng)溝通交流確認(rèn)后，可提出藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。

       （二）提交上市申請(qǐng)的要求

       根據(jù)替代終點(diǎn)指標(biāo)而附條件批準(zhǔn)上市的，申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)上市許可時(shí)提交承諾的上市后確證性臨床研究計(jì)劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等。

       根據(jù)中間臨床終點(diǎn)而附條件批準(zhǔn)上市的，申請(qǐng)人需承諾按已確定的臨床試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)并提交上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

       根據(jù)早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)附條件批準(zhǔn)上市的，申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)上市許可時(shí)提交后續(xù)臨床研究計(jì)劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等。

       已在境外批準(zhǔn)上市的治療罕見病的藥品，申請(qǐng)人需按照我國(guó)相關(guān)要求提交支持其境外批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及種族敏感性研究的計(jì)劃和方案、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

       在上市申請(qǐng)審評(píng)期間，申請(qǐng)人與藥審中心可進(jìn)一步就上述內(nèi)容討論確定并達(dá)成一致意見，申請(qǐng)人應(yīng)按時(shí)完成所有承諾的臨床試驗(yàn)。

       五、附條件批準(zhǔn)上市的上市后要求

       對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，國(guó)家藥監(jiān)局將以《藥品注冊(cè)批件》附件的形式將藥品上市所附條件以及申請(qǐng)人承諾的研究和完成期限通知藥品上市許可持有人。

       在藥品說明書【適應(yīng)癥】和【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)下，應(yīng)注明本品為基于替代終點(diǎn)（或中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）獲得附條件批準(zhǔn)上市，尚未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性有待上市后進(jìn)一步確證；【批準(zhǔn)文號(hào)】項(xiàng)下應(yīng)注明“附條件批準(zhǔn)上市”字樣。藥品標(biāo)簽中相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與說明書保持一致。

       藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，保證患者用藥安全。并在規(guī)定期限內(nèi)按要求完成承諾的藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式報(bào)藥審中心申請(qǐng)常規(guī)批準(zhǔn)上市。

       附條件批準(zhǔn)上市后開展新的或繼續(xù)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，仍需符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求。

       六、附條件批準(zhǔn)上市的撤銷

       有以下情形之一的，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依法處理，直至注銷附條件批準(zhǔn)藥品的藥品注冊(cè)證書：

       （一）逾期未按要求完成后續(xù)相關(guān)研究且無合理理由的；

       （二）要求證實(shí)藥品預(yù)測(cè)臨床獲益的試驗(yàn)未能證實(shí)該獲益的；

       （三）上市后臨床研究結(jié)果經(jīng)審評(píng)不能證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的；

       （四）其他不符合繼續(xù)上市條件的情形。