中國將迎來第6個PD-(L)1單抗: Siglec-15能否接力PD-(L)1？

       2019年11月13日，圈內盛傳百濟神州替雷利珠單抗即將獲批上市，這是意料之中的事情，事實上《 2020年百濟神州步入收獲期：自主開發(fā)替雷利珠單抗即將獲批 》文章中指出，替雷利珠單抗2輪補充資料均已經完成，預計很快進入NMPA行政審批程序！

       替雷利珠單抗能夠給霍奇金淋巴瘤患者帶來超高的完全緩解率，其差異化設計，F(xiàn)cγRI親和力降低，ADCP極大降低

       - 替雷利珠單抗能夠給霍奇金淋巴瘤患者帶來超高的完全緩解

       數據來源：Treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma with the anti-PD-1, tislelizumab: results of a phase 2, single-arm, multicenter study

       無可否認，PD-(L)1單抗改變了癌癥治療方案，但絕不會是終結者！江山代有才人出，各領風騷幾十年。誰會是下一個PD-(L)1？

       2019年11月06 - 10日，第34屆SITC 2019年會正在美國馬里蘭州華盛頓舉行，2019年10月09日，NextCure官網發(fā)布NC318的1/2期積極臨床數據，NCT03665285結果顯示：NC318在10例可評估PD-1耐藥非小細胞肺癌患者中ORR為20% (2/10)，其中包含1例CR，1例PR。

       遇到一個好的、突破性的靶點，我們總會很興奮，筆者也是如此，具體到NC318，雖然新增的6例患者中，CR/PR數量并沒有增加，但是，無論怎么看，Siglec-15首秀已經足夠驚艷，堪比當初的PD-1, CTLA-4所帶來的驚喜?。?/p>

       NextCure, Inc. (NXTC)

       PD-(L)1單抗深刻改變了惡性腫瘤的治療方案，尤其是非小細胞肺癌。但是，不可否認的是，PD-(L)1單抗在個別瘤種仍無重大突破，PD-(L)1單抗耐藥患者也將面臨無藥可用的境地，尋找下一個PD-(L)1，這一直是一個重要命題，毫無疑問，Siglec-15的首秀已經足夠驚艷?。。?/p>

       本文關注陳列平院士初創(chuàng)公司NextCure，也注意到，Siglec-15單抗領域內，Daiichi Sankyo 、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro等公司 (個人)均涉足該領域 (pipeline詳見下文)。文章會簡述NC318的早期數據和臨床早期發(fā)現(xiàn)，文末筆者也會推薦幾篇Siglec-15靶點相關的重要文獻，Siglec-15單抗pipeline，感興趣讀者可以收藏。

     數據來源：專利和公司官網

       一．NC318在PD-1耐藥非小細胞肺癌中顯示非常積極早期應答：ORR 20%

       NCT03665285

       A Phase 1/2, Open-Label, Dose-Escalation, Safety and Tolerability Study of NC318 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors

       試驗設計

       安全性、耐受性良好：

       有效性：積極的早期應答ORR: 2/10 (20%),1 CR, 1 PR

       數據來源：NextCure

       NCT03665285關鍵點總結：

       NextCure簡介

       NextCure今年剛剛納斯達克上市，陳列平院士為創(chuàng)始團隊重要成員，立足于first-in-class藥物的開發(fā)，目前pipeline中有兩款處于開發(fā)階段的藥物，其中NC318進度領先。

       來源：NextCure [1]

       NC318的未來關注點：

       來源：NextCure [1]

       NC318公布NCT03665285早期phase 1部分數據后，臨床試驗預計2020年第4季度全部結束，非常非常值得繼續(xù)關注NC318的早期數據。

       正如筆者文章《盤點2019年藥企財報中明星藥品 暢談行業(yè)趨勢(上篇)》所講，PD-(L)1單抗深刻改變了癌癥的治療方案，尤其是無驅動基因突變的非小細胞肺癌的治療，但是，PD-(L)1單抗的潛能仍是有限的，特別是PD-(L)1耐藥患者中。

       默沙東官網

       尋找下一個PD-(L)1，這是一直是一個很重要的課題！

       二．NC318的早期發(fā)現(xiàn)：雜交瘤技術與5G12

       筆者通過查詢相關資料了解到，該單克隆抗體是通過雜交瘤技術發(fā)現(xiàn)，母克隆5G12，NC318是一款人源化單克隆抗體，IgG1。

       通過專利CN110035769A (PCT, WO2018057735) 我們能夠確定母克隆以及人源化單抗NC318的氨基酸和核苷酸序列，同時專利中也詳述了抗體的發(fā)現(xiàn)過程，此文不再關注。

       數據來源[2]

       NC318親和力：0.35nM

       (A) 293T.hS15 cells (NC318 EC50 = 2.42 nM) [2]

       (B) 293T.mS15 cells (5G12 parent EC50 = 1.26 nM)

       三．Siglec-15與pipeline

       Siglec-15：發(fā)現(xiàn)

       Siglecs (sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins) 的研究始于sialoadhesin和CD22，Ig超家族成員，Siglec的兩個主要亞類[3]：

       亞類一：CD-33以及CD33相關Siglec，如siglec-5、siglec-6、siglec-7、siglec-8、siglec-9、siglec-10、siglec-11、siglec-14和siglec-16等；

       亞類二：sialoadhesin, CD22, MAG and Siglec-15。

       Siglec-15生理狀態(tài)下表達于一些myeloid細胞 (如巨噬細胞)，并且與PD-1表達并無overlap；腫瘤微環(huán)境中，癌細胞和腫瘤浸潤myeloid細胞均上調表達Siglec-15，產生免疫抑制。

       Siglec-15的Mrna在人體各正常組織的表達情況[4]

       Siglec-15：MOA

       來源：NextCure [1]

       基于該靶點的生理和病理，阻斷Siglec-15通路 (筆者尚未查到該靶點受體是什么) 理論上能夠進一步解除免疫抑制。

       來源：NextCure [1]

       源于此，NC318誕生！

       Siglec-15的pipeline：

       通過檢索專利筆者發(fā)現(xiàn)，Daiichi Sankyo、NextCure、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro均有在做Siglec-15單抗，未來這些項目可能會被主動提速。值得注意的是，Daiichi Sankyo 的同類產品DS-1501正在開發(fā)骨質疏松適應癥，但是藥物被掛在了Out-licensing的清單中[5]，2019年10月最新更新的pipeline中已經不包含該項目 (不確定是否已經轉讓還是終止開發(fā))[6].

       *推測，另外Alethia Biotherapeutics管線中AB0531不清楚是否與Siglec-15有關系[7]。

       來源：NextCure

       專注于PD-L1-/S15+癌癥患者！Siglec-15能否成為下一個PD-1/0D-L1？雖然下結論扔為時過早，但是，記錄是被打破的，江山代有才人出，各領風騷幾十年！

       [1] http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648

       [2] http://ir.nextcure.com/static-files/9e90e05b-11a9-4b86-8e8c-6ac3344370a9

       [3] Macauley M S, Crocker P R, Paulson J C. Siglec-mediated regulation of immune cell function in disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2014, 14(10): 653-666.

       [4] Wang J, Sun J, Liu L N, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy[J]. Nature medicine, 2019, 25(4): 656.

       [5] https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005420/FY2018%20Q3%20Presentation%20Material.pdf

       [6] https://www.daiichisankyo.com/rd/pipeline/pdf/20191031_Pipeline_EN.pdf

       [7] http://alethiabio.com/research-and-development/therapeutic-pipeline/

       其他值得一讀的文獻：

       [8] Cao G, Xiao Z, Yin Z. Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15![J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4(1): 10.

       [9] Angata T, Tabuchi Y, Nakamura K, et al. Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution[J]. Glycobiology, 2007, 17(8): 838-846.

       作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務更多人，打破信息知識的壁壘！