Vortioxetine，中文名沃替西汀，2013年9月獲得FDA批準用于治療成人重度抑郁癥，原研廠家為TakedaPharma和Lundbeck，上市的為其氫溴酸鹽形式，其結構如下：
圖1 沃替西汀結構式
CN200780022338.5為β型氫溴酸鹽的晶型，含此晶型的組合物、制劑的處方輔料配比及在治療神經(jīng)領域相關疾病的用途，授權公告號為CN101472906B，專利保護期至2027年。該專利在復審委分別于2018年、2019年被提起無效，第1次無效過程中專利權人對權利要求進行修改，專利權部分有效，第2次無效決定繼續(xù)維持有效，在現(xiàn)階段晶型專利審查標準非常嚴苛的情形下，沃替西汀晶型專利歷經(jīng)2次無效依然權利穩(wěn)定。
這篇專利提供了哪些數(shù)據(jù)才符合專利性的標準，以及復審委對晶型專利性的要求如何，本文對此進行簡要分析。
沃替西汀晶型專利說明書記載了17種晶型,涉及游離堿晶型、α型、β型、γ型氫溴酸鹽晶型、氫溴酸半水合物晶型、乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸混合晶型、鹽酸鹽晶型、鹽酸鹽一水合物晶型、甲磺酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等，實施例4d記載β型氫溴酸鹽暴露于相對濕度高的環(huán)境中時，其吸收大約0.6％的水，并且其在水中的溶解度為1.2mg/mL，而實施例4f的γ型氫溴酸鹽晶型在高濕條件下吸收4.5%的水，實施例4h氫溴酸鹽半水合物在RH95%條件下吸收3.7%的水，實施例6d甲磺酸鹽在RH80%條件下吸收8%的水，溶解度＞45mg/mL，通過對比得到兼具低吸濕性和合適溶解度的β型氫溴酸鹽，并記載低吸濕性和溶解度的結合是吸引人的，特別適用于制備口服片劑。權1保護了晶體形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，該化合物的XRPD如圖2所示。
圖2 來源CN101472906B
晶型專利最常見的無效理由為權利要求得不到說明書支持，推定不具備新穎性、創(chuàng)造性等。第1次無效時，請求人提出附圖3所示的XRPD圖譜信息構成權1的技術特征，附圖3中的峰型特征峰有30多個，而在說明書僅記載4個主要特征峰，無法確定權1的保護范圍，未明確標出特征峰數(shù)量和數(shù)值，說明書也未解釋說明，權利保護范圍不清楚。復審委認為XRPD圖譜是目前表征或鑒定晶型最常用的方法之一，對于所有衍射峰強度和位置通常很難進行—標識或文字說明，通常選取特征峰表征。本專利在說明書中披露了該圖譜在6.89、9.73、13.78和14.62（° 2θ）位置上具有特征峰，本領域技術人員可以根據(jù)圖譜和特征峰確認權1的保護范圍為β型氫溴酸鹽，同時根據(jù)說明書的記載已足以將β型氫溴酸鹽與其他晶型區(qū)分開，因此權利要求保護范圍是清楚的。
請求人還主張專利未給出核磁共振譜圖或數(shù)據(jù)，公開不充分，復審委認為說明書不僅記載了XRPD圖譜、特征峰數(shù)據(jù)，還記載了β型氫溴酸鹽的制備方法、給出了相應產物的形態(tài)、熔點、吸濕度、在水中的溶解度等，本領域技術人員足以確定β型氫溴酸鹽，并可根據(jù)說明書方法獲得，請求人僅以缺乏NMR圖譜或數(shù)據(jù)為由否定權利要求公開不充分，理由不充分。
第2次無效時，請求人的無效理由為權利要求保護范圍不清楚，權1不具備新穎性，權1-4不具備創(chuàng)造性。
圖3 來源 CN101472906B
對于權利要求保護范圍不清楚，復審委認為權1采用XRPD圖譜的方式限定保護的晶體，其保護范圍是清楚的，而且這一撰寫方式也成為晶型專利申請中一種常見寫法。
對于新穎性，請求人主張證據(jù)6(CN1561336A)公開了沃替西汀氫溴酸鹽及其制備，本領域技術人員無法確信證據(jù)6公開的固體化合物與本專利β晶型具有不同晶型結構，權1與現(xiàn)有產品無法區(qū)分開，推定不具備新穎性。證據(jù)6為說明書第7頁公開本發(fā)明的酸加成鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等。復審委認為，證據(jù)6實施例僅公開沃替西汀化合物，在眾多可能形成的鹽中提及可包括氫溴酸鹽，沒有具體公開沃替西汀氫溴酸鹽，更沒有公開該鹽的特定晶型。請求人主張的采用推定不具備新穎性，負有證明該專利保護的技術方案已被某一現(xiàn)有技術文獻公開的舉證責任，其不僅要證明現(xiàn)有技術文獻公開的內容是什么，還要證明所公開的技術方案與涉案專利是相同的，請求人提出的證據(jù)6未公開制備沃替西汀氫溴酸鹽也未公開晶型形式，不具備推定晶體不具備新穎性的前提條件。
對于創(chuàng)造性，請求人主張證據(jù)6公開了沃替西汀氫溴酸鹽，而本專利權1的保護方案為沃替西汀氫溴酸鹽的晶體形式，權1要解決的技術問題是提供一種晶型，本領域技術人員結合證據(jù)7、證據(jù)8等常用技術手段有動機并且有能力通過常規(guī)晶型的制備方法篩選出不同晶型，從而得到本專利要保護的晶型。專利權人主張本專利的β晶型氫溴酸鹽的低吸濕度和溶解度的結合是吸引人的，該晶型是穩(wěn)定晶型，制備片劑時具有明顯優(yōu)勢。復審委認為考慮本專利實施例的內容，本專利制備了沃替西汀多種晶型，并測試熔點、吸濕性、溶解度確定合適的鹽及晶型，本發(fā)明提供的是一種兼具低吸濕性和合適溶解性的鹽的晶型形式。請求人提供的證據(jù)7、證據(jù)8僅泛泛提到藥物研發(fā)過程要關注多晶型、重結晶操作，證據(jù)7和8未給出藥物化合物制備成氫溴酸鹽及特定晶型能夠達到合適穩(wěn)定性、溶解度和吸濕性的教導。在專利權人已對該化合物的各種鹽及晶型作了較為詳盡的研究的情況下，請求人提供上述證據(jù)意欲否定本專利的創(chuàng)造性并未盡到相應的舉證責任，對于專利權人是不公平的，因此權1-4不具備創(chuàng)造性的理由不成立。
小結
晶型專利保護范圍不清楚的問題，通?？梢韵薅╔RPD圖譜來克服；
新穎性的問題，在無效時請求人有舉證責任，要提供證據(jù)證明現(xiàn)有技術文獻內容及其與專利技術方案相同，在沒有相反證據(jù)可以說明兩者相同的情況下，推定不具備新穎性通常不被采納；
創(chuàng)造性的問題，之前很多晶型專利都因此被無效，但是從沃替西汀晶型案例來看，如果說明書記載了多種晶型，溶解度、吸濕性、穩(wěn)定性等各種性質對比，通過多種數(shù)據(jù)對比得到一種各方面物化性質優(yōu)良的晶型，則符合創(chuàng)造性的要求，因此也建議專利申請時把晶型篩選過程寫出來，多方面進行對比，這樣在無效時才能保證權利穩(wěn)定。
參考文獻：
1.CN101472906B；
2.復審委第37540號無效決定；
3.復審委第43447號無效決定。
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