波生坦由瑞士愛(ài)克泰隆公司開(kāi)發(fā)，首先于2001年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是治療肺動(dòng)脈高壓的首創(chuàng)藥物。波生坦可顯著降低患者肺和全身血管阻力，從而可在不增加患者心率的情況下增加心臟的輸出量、改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，故自上市后一度居于肺動(dòng)脈高壓用藥市場(chǎng)之首。2006年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)價(jià)格極高，為了能更好的開(kāi)拓我國(guó)市場(chǎng)，價(jià)格雖逐年下降，但仍不菲，甚至有些患者每個(gè)月的工資還不夠一盒藥錢(qián)。目前國(guó)內(nèi)只有原研藥，尚無(wú)仿制藥上市，相比之下，印度生產(chǎn)波生坦仿制藥，售價(jià)為2300元，約為原研藥的6折。
故本文將簡(jiǎn)要介紹波生坦的研發(fā)之旅，愿越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)企業(yè)加強(qiáng)對(duì)該類(lèi)藥物的研發(fā)，給患者以光明和希望。
01
先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)
由于缺乏內(nèi)皮素受體(ET)的三維結(jié)構(gòu)信息，研發(fā)人員難以進(jìn)行理性的分子設(shè)計(jì)。故以10個(gè)化合物為一組的混合物為受試對(duì)象，通過(guò)高通量篩選獲得了10萬(wàn)個(gè)化合物，發(fā)現(xiàn)化合物A具有較好的生物活性。該衍生物除了容易合成外，還具有優(yōu)化位點(diǎn)多的優(yōu)勢(shì)，所以是一個(gè)比較理想的先導(dǎo)化合物。嘧啶環(huán)除1位和3位不能變換外，其余的位置均可進(jìn)行修飾，研發(fā)人員通過(guò)構(gòu)效關(guān)系和試錯(cuò)探索等方法，對(duì)其進(jìn)行了全面的研究，共合成了1200個(gè)目標(biāo)化合物，并測(cè)定了它們的生物活性。
02
嘧啶環(huán)4位取代基的變換
磺酰胺的NH甲基化后，活性顯著降低，表明氮上的氫原子對(duì)活性的必要性。4位苯環(huán)上的Cl被CF3取代后，對(duì)ETA的活性略有降低，但是對(duì)ETB的活性提高三倍，這可能是由于CF3的空間體積大，疏水常數(shù)大，提示了苯環(huán)上的親脂性基團(tuán)可能有利于提高活性，這為后續(xù)的優(yōu)化提供了方向。
03
嘧啶環(huán)5位取代基的變換
進(jìn)一步用親脂性更強(qiáng)的叔丁基取代三氟甲基，同時(shí)對(duì)5位苯環(huán)上的取代基進(jìn)行變換，合成的化合物中，3的活性顯著提高，且動(dòng)物試驗(yàn)表明對(duì)高血壓猴具有較好的降壓活性。將化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有降低，但是可顯著的提高擴(kuò)張大鼠主動(dòng)脈活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。
04
嘧啶環(huán)2位取代基的變換
在化合物4的嘧啶環(huán)的2位上引入苯環(huán)后活性顯著提高(pA2=6.90)。并在此基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，結(jié)果顯示2位被2'-嘧啶環(huán)取代后的化合物6，對(duì)ETA和ETB均有良好的活性，且功能活性高達(dá)pA2=7.40。對(duì)衍生物6的構(gòu)效關(guān)系研究表明，去除叔丁基則活性降低(7)；磺酰胺基甲基化后活性消失(8)；苯環(huán)5位的甲醚基去甲基化成羥基活性顯著減弱(9)；嘧啶母核換成苯基的活性也減弱(10)。
05
成藥性研究
理化性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，衍生物6在水中的溶解度為0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，口服生物利用度F=50%，口服給藥后3～5 h血藥濃度達(dá)到峰值。分布容積大約為18 L·kg-1，清除率大約為8 L·h-1，消除半衰期t1/2為5.4 h，與血漿蛋白結(jié)合率98%，主要是白蛋白，具有較好的成藥性。隨后將其命名為波生坦(bosentan)，經(jīng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)研究，于2001年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療肺動(dòng)脈高壓。每日口服2次，初始劑量每次62.6 mg，維持劑量為每次125 mg。
參考文獻(xiàn)
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