驅動泰邦生物血制品生產(chǎn)背后 默克如何做好中國制藥工藝的難題“解決者”

       在第60屆（2021年春季）全國制藥機械博覽會暨中國國際制藥機械博覽會上，全球領 先的工藝流程解決方案提供者默克公司與我國血液制品龍頭企業(yè)——山東泰邦生物制品有限公司（下稱：泰邦生物）簽署合作備忘錄。

       據(jù)默克生命科學工藝解決方案技術與服務方案總監(jiān)王斌先生介紹，此次簽約是基于雙方長達十余年友好合作的再次延續(xù)，主要領域為血液制品的工藝開發(fā)方面，此外，雙方還將繼續(xù)探討未來在品牌、渠道、法規(guī)等多方面的合作可能性，共同推動中國血液制品事業(yè)的發(fā)展。

       值得關注的是，除加持泰邦生物血制品的生產(chǎn)工藝解決方案以外，在進入中國市場的幾十年時間里，默克在中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展上正在扮演著越來越重要的角色。

       01 攜手泰邦，攻克血制品工藝開發(fā)與放大難關

       眾所周知，生物醫(yī)藥行業(yè)壁壘重重，血液制品行業(yè)更是壁壘林立，準入起點高、技術要求高、資金投入高、資源少和國家監(jiān)管嚴等特點，采用創(chuàng)新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，提高核心競爭力是企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎。

       “每一年都是轉折年，每一天都是轉折點”，泰邦生物集團有限公司研發(fā)總監(jiān)兼研發(fā)中心主任菅長永先生表示，特別近一兩年來，因為新冠疫情的原因，血制品需求提高，整個行業(yè)競爭已經(jīng)進入到了一個新階段。

       對此，菅長永認為，擴大血制品生產(chǎn)規(guī)模和升級品種結構，已經(jīng)成為直接決定血液制品企業(yè)未來前景和命運的關鍵。

       “然而，由于血液制品原材料稀缺以及生產(chǎn)過程中的風險控制等問題，在產(chǎn)能擴大的過程中，傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)弊病暴露無遺，因為這不是一個可以簡易復制放大的生產(chǎn)工藝，需要更精確、更科學的方法來實現(xiàn)。”

       菅長永表示，泰邦生物選擇與默克深化合作，首先是基于雙方長年合作的信任，默克與泰邦生物的技術合作可以追溯到2011年，始于IVIG（丙球）下游層析純化工藝的開發(fā)，近10年的團隊磨合已經(jīng)讓雙方成為非常默契的戰(zhàn)略合作伙伴。

       二是基于默克放眼全球的視野，以及其深耕中國的技術、人才優(yōu)勢。菅長永談到：“任何一個企業(yè)的生產(chǎn)工藝都是一項成本巨大的投資，我們不能輕易試錯，選擇有先進經(jīng)驗的上游服務商，是一份保障，可以讓我們少走很多彎路。”

       據(jù)悉，此次默克將利用在血制品下游的分離純化技術能力和工藝模型分析能力，助力泰邦生物開發(fā)新一代血制品生產(chǎn)工藝。

       對此，默克王斌進一步闡述到：“傳統(tǒng)的血漿純化基于低溫醇沉工藝，已經(jīng)擁有數(shù)十年的歷史。新一代的血制品工藝致力于提高收率的同時要保證產(chǎn)品的高質量和安全性，包括病毒安全，低雜質殘留等。默克的工藝開發(fā)技術基于質量源于設計（QbD）理念，并引入強化工藝，力求在滿足制藥企業(yè)質量的前提下，提高工藝的靈活性并降低成本，提升企業(yè)競爭優(yōu)勢。”

       此外，雙方都對未來的合作表示出了非常大的期待，王斌表示作為全球領 先的工藝流程解決方案商，默克對于泰邦生物今后在法規(guī)等其它流程方面的合作，始終保持開放態(tài)度。

       菅長永表示，默克作為一個具有國際視野的制藥企業(yè)上游供應商，希望未來能夠不斷為泰邦生物甄選并帶來全球市場上更多、更先進的技術以及服務選擇。同時，他期待未來默克可以有更多定制化、個性化的靈活服務落地中國市場。

       02 深耕中國：創(chuàng)新驅動解決難題

       不僅僅是血液制品領域，縱觀我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程，大部分藥企一開始往往都以銷售為王，為了搶占市場先機，不惜成本以最快的速度進入市場，從而忽略了生產(chǎn)工藝創(chuàng)新性及生產(chǎn)成本的重要性。

       近年來一系列醫(yī)改政策出臺，如新版《藥品管理法》、《**管理法》、仿制藥一致性評價、“4+7” 帶量采購、生物制品相關臨床前研究指導原則，以及我國加入ICH后等政策環(huán)境變革，都對整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的競爭格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生了深遠影響，讓我國藥企不得不回到源頭面對“質量”以及“成本”問題。

       也由此，在政策引導、市場競爭的趨勢下，企業(yè)對藥品“質量”以及“成本”的關注重點逐漸前移，采用創(chuàng)新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本開始成為企業(yè)在激烈的競爭中立足的根本，“質量源于設計”（QbD）理念也進一步深入人心。

       “質量源于設計”（QbD）

       是以預先設定的目標產(chǎn)品質量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）為研發(fā)的起點，在了解關鍵物質屬性（Critical Material Attribute，CMA）的基礎上，通過試驗設計（Design of Experiments，DOE），理解產(chǎn)品的關鍵質量屬性（Critical Quality Attribute，CQA），確立關鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設計空間（Design Space），并根據(jù)設計空間，建立質量風險管理，確立質量控制策略和藥品質量體系（Product Quality System，PQS），整個過程強調對產(chǎn)品和生產(chǎn)的認識。QbD包括上市前的產(chǎn)品設計和工藝設計，以及上市后的工藝實施。

       在王斌看來，“質量源于設計”（QbD）理念就是工藝開發(fā)需要以終為始來考慮，所謂的終就是產(chǎn)品本身。他認為：“隨著中國生物制藥行業(yè)的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，實驗室的研發(fā)成果如何最后能夠成功的放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，工藝放大所面臨的挑戰(zhàn)是很多參數(shù)的放大往往不是線性的，是當下富有挑戰(zhàn)的話題。”

       “制藥行業(yè)是監(jiān)管和法規(guī)要求極高的行業(yè)，制藥行業(yè)歷來也是非常保守的行業(yè)，對新的技術和工藝接受比較慢，而且生產(chǎn)工藝一旦申報定型，即使后來開發(fā)的新工藝有明顯的優(yōu)勢，廠家在采用新工藝替代老工藝方面也是非常困難的，一方面因為新工藝的驗證成本高，風險大，另一方面新工藝往往需要重新投入新的設備。特別是工藝開發(fā)與生產(chǎn)往往是由不同的團隊來負責，兩個團隊考慮問題的著眼點往往有很大不同。因此， 工藝放大所面臨的挑戰(zhàn)是很多參數(shù)的放大往往不是線性的，如何建立穩(wěn)定的放大模型非常重要。”

       王斌介紹，針對這樣的需求，默克在上海浦東張江開設了M Lab™協(xié)作中心，從多方面為中國市場提供更領 先的工藝流程解決方案——

       從產(chǎn)業(yè)化來講：該中心提供專為中國生命科學領域打造的定制解決方案，以幫助中國藥企推進藥物開發(fā)。目前，該中心包括中試和工藝開發(fā)實驗室等14個實驗室，生物科技企業(yè)、制藥和生物制藥制造商等可以在這里探索想法，學習創(chuàng)新技術，并與默克的科學家和工程師并肩工作，解決關鍵的工藝開發(fā)和生產(chǎn)挑戰(zhàn)?？蛻艨梢詤⑴c產(chǎn)品演示、動手培訓、正式的生物工藝教育課程和實驗，并運用最 佳實踐和創(chuàng)新方法來開發(fā)、優(yōu)化和擴大工藝以及簡化全球技術轉讓等。

       從數(shù)字化來講：該中心擁有默克Bio4C™數(shù)字化平臺。Bio4C™平臺是默克BioContinuum™連續(xù)流工藝平臺自動化與分析平臺的一部分，由獨立的，無縫兼容的軟件產(chǎn)品組成。直觀的界面和易于訪問的功能使廣泛的用戶群可以與跨境的全球團隊進行協(xié)同操作，諸如及時的控制，監(jiān)視和分析設備，過程，結果和數(shù)據(jù)?；?C（Control, Connect, Collect, Collaborate)的核心，Bio4C™平臺提供了一個融合的，開放的數(shù)字環(huán)境以適應不同的生產(chǎn)，工藝和法規(guī)需求。它提供了完全的透明度和智能化，以數(shù)據(jù)驅動為核心來管理整個工藝和工廠。

       從法規(guī)來講：在進入中國市場多年，默克一直關注政策法規(guī)所帶來的影響，并積極參與制藥行業(yè)相關指南的撰寫，包括《除菌過濾技術及應用指南》，《治療用生物制品病毒污染風險控制要點》，《國外制藥一次性使用系統(tǒng)應用技術文件匯編》等等。如今，默克在中國已經(jīng)建立起強大的質量與法規(guī)支持團隊，幫助我國生物制藥企業(yè)針對藥品全生命周期的相關質量法規(guī)咨詢服務，以符合國內日趨嚴格的法規(guī)監(jiān)管要求及國際化行業(yè)標準。

       03 放眼未來：連續(xù)流工藝加速生物制藥4.0時代變革

       “好奇心驅使著我們不斷創(chuàng)新，讓我們不斷探索未來重大科技問題的解決方案”，王斌強調，創(chuàng)新是默克血液里最重要的“基因”。

       對于未來最看好的新工藝，王斌給出的答案是：連續(xù)流工藝。

       在他看來，傳統(tǒng)生物藥生產(chǎn)采用的是批次生產(chǎn)流程，需要經(jīng)歷一系列間隔的生產(chǎn)步驟。整個流程中的每個間隔環(huán)節(jié)都會帶來生產(chǎn)效率的降低和延遲，并增加產(chǎn)品缺陷和操作失誤的概率。

       而連續(xù)流工藝是一種新興技術，雖然還面臨著許多挑戰(zhàn)，但連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)越性已經(jīng)顯而易見——不僅能夠提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)健性和可靠性、降低生產(chǎn)和固定資產(chǎn)支出，還能縮減工廠建造時間、降低生產(chǎn)中產(chǎn)品更換所需時間。

       據(jù)悉，將連續(xù)流工藝與互聯(lián)網(wǎng)軟件、自動化以及分析技術相結合，以數(shù)字方式連結所有的系統(tǒng)和設備，從而實現(xiàn)一種完全端對端的生物工藝，正在掀起一場生物制藥4.0工藝革命，而這也正是目前默克現(xiàn)有的BioContinuum™平臺重點關注和積極探索的方向。