原位凝膠制劑的研究及應用現狀

熱門推薦：原位凝膠 , 制劑 , 給藥系統 ,

作者：沙羅來源：CPhI制藥在線

2021-10-08

原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑。作為一種新型劑型，原位凝膠已成為近年來制劑領域研究的熱點之一，其臨床應用前景非常廣闊。

原位凝膠制劑的研究及應用現狀

原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑。作為一種新型劑型，原位凝膠已成為近年來制劑領域研究的熱點之一，其臨床應用前景非常廣闊。與普通凝膠劑相比，原位凝膠劑制備工藝簡單，給藥前以溶液形式存在，給藥方便，且劑量準確。給藥后在體內迅速形成半固體凝膠，在用藥部位滯留時間長，且具有良好的藥物緩控釋性能。此外，患者使用后，一般無異物感，具有良好可接受性和安全性。根據形成機制不同，原位凝膠可分為溫度敏感型原位凝膠、離子敏感型原位凝膠及pH敏感型原位凝膠等。

原位凝膠的分類

溫度敏感型原位凝膠：溫敏型凝膠使用溫度敏感的聚合物，該類聚合物在其低臨界溶解溫度以下的以液體形式存在，而環(huán)境溫度達到或高于時進行凝膠化。是目前研究最為廣泛和相對成熟的一種敏感型凝膠。常見的有泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺等基質材料。

離子敏感型原位凝膠：離子敏感型原位凝膠主要是利用多糖類的衍生物形成的高分子溶液在人體內的液體環(huán)境中與其含有的大量的K+、Na+、Ca2+等陽離子反應后發(fā)生構象改變，從而在用藥部位形成凝膠。常用的材料有海藻酸鈉、去乙酰結冷膠。

pH敏感型原位凝膠：pH敏感型原位凝膠由于高分子骨架在人體酸堿pH值發(fā)生變化時，能從周圍環(huán)境接收或者釋放質子，發(fā)生電離作用而發(fā)生膠凝反應，緩慢持久地釋放藥物。常用的聚合物包括醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸類聚合物（如卡波姆）、殼聚糖及其衍生物等

已上市產品現狀

已上市原位凝膠制劑示例

Atridox：Atridox是利用Atrigel技術的第一個批準上市的產品。產品為淡黃色或黃色黏稠液體，該制劑由50mg鹽酸多西環(huán)素與450mg聚合物溶液分別裝在2個針筒中，使用前經"橋管"混勻后，通過針頭注入患者牙周袋內，可在牙周炎病灶部位持續(xù)釋放1周。該產品于1998年在國外上市。

Eligard：Eligard（醋酸亮丙瑞林）是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動劑類貯庫型控釋注射劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。Eligard是一種無菌混懸液，采用Atrix公司的Atrigel藥物緩釋專利技術制備，由2支獨立的預充式注射器組成，一支為醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復溶用的Atrigel系統，使用前經過30min以內的混合配置混懸液后，注射到皮下，注射后NMP向體液迅速擴散，使PLGA包載醋酸亮丙瑞林形成凝膠。Eligard與醋酸亮丙瑞林的微球制劑相比可通過更低劑量發(fā)揮更久療效。2004年12月美國FDA批準加拿大QLT公司的Eligard（45mg）上市，是FDA批準治療前列腺癌首個6個月用1次的LHRH激動劑，先前另有Eligard多個規(guī)格（7.5mg、22.5mg、30mg）注射劑批準上市。

Sublocade：Sublocade中的活性成分是丁丙諾啡游離堿、阿片受體部分激動劑和阿片受體拮抗劑，適用于阿片藥物依賴以幫助吸毒者逐漸戒除阿片類藥物。2017年11月，FDA批準了Indivior公司的Sublocade，這是一種有望打破市場平衡的替代輔助療法，該產品不但可以有效幫助人們擺脫阿片藥物依賴，而且它只需每月皮下注射1次，同時沒有排毒期要求，成功克服了其他現有療法存在的用藥局限。

Perseris：Perseris的活性藥物成分為利培酮，2018年7月27日，FDA批準了Indivior公司的Perseris延長釋放懸浮液，用于治療成人**分裂癥。Perseris通過皮下注射并采用緩釋遞送系統遞送利培酮，可在1個月內提供持續(xù)治療水平的利培酮。Perseris采用無菌雙注射器混合系統：一個為裝有由PLGH和NMP組成的遞送系統液體的注射器；另一個粉末注射器預先填充利培酮。在使用前，通過連接，液體和粉末注射器并在注射器之間來回傳遞。在混合循環(huán)完成后，將注射器中的混合物皮下注射到腹部。

Brixadi：Braeburn制藥公司2018年12月23日宣布，每周1次（8，16，24，32mg）和每月1次（64，96，128mg）的Brixadi（長效丁丙諾啡）已獲FDA暫時批準，治療中度至重度阿片類藥物使用障礙。Brixadi采用纖細的23G針頭，在臀部、大腿、腹部或上臂進行注射治療。此外，Brixadi不需要冷藏，因此有助于減少倉儲物流。Brixadi已經達到所有必要的質量、安全性和療效標準，但出于獨占性的考慮，該藥目前暫時不能在美國市場銷售。2018年11月底，Brixadi相繼獲得了歐盟和澳大利亞批準以品牌名Buvidal上市，成為這2個市場治療阿片依賴的首個長效藥物。

Posimir：Posimir是應用Saber技術開發(fā)的長效布比卡因制劑，可維持72h的局部**作用，緩解手術后疼痛。2014年2月12日，Durect公司收到FDA關于Posidur的完全答復函，FDA認為目前該藥安全性數據不足，要求補充臨床試驗證明該藥的安全性；2014年11月11日，FDA同意僅進行一次額外的軟組織臨床試驗；2015年12月，Posidur更名為Posimir，開展Ⅲ期臨床試驗；2017年5月8日，Durect公司與諾華制藥子公司山德士簽署了一項開發(fā)及商業(yè)化許可協議，總價值達2.93億美元，山德士將會獲得Durect公司Posimir在美國的開發(fā)及營銷權益。2019年2月27日，Durect公司宣布計劃向FDA提交對Posimir的完整回復函的答復。2021年2月2日，Durect公司宣布，FDA已批準Posimir（布比卡因溶液）在關節(jié)鏡下直視下應用于肩峰下空間，在關節(jié)鏡下進行肩峰下減壓手術后72小時的鎮(zhèn)痛。

原位凝膠的問題和挑戰(zhàn)

原位凝膠作為一種新型緩釋給藥系統，許多研究尚處于起步階段，還有一些問題有待解決。其中最突出的問題是注射后因為物理或化學轉變形成凝膠狀，其轉變動力學存在很多問題需要考慮，尤其是凝膠期間的藥物突釋現象。另一個問題是凝膠制劑固化后的形狀不固定，會導致藥物釋放速率均勻性差，產生較大的個體差異。而且，對于新型的給藥技術來說，其使用的聚合物安全性和溶劑的刺激性還有待驗證。從產業(yè)化的角度考慮，理想的聚合物材料種類較少，價格較高，無論是從研發(fā)成本還是產業(yè)化的放大都需要較大的投入。對于溫敏水凝膠來說，常溫下聚合物降解速度快，需要冷凍貯存，解決低溫條件的倉儲和物流也是一個挑戰(zhàn)。

原位凝膠制劑是一種有前景的給藥系統，其以液體形式給藥，便于精確定量、給藥方便。原位形成凝膠后，可延長藥物在體內的停留時間并持續(xù)釋放藥物，通過局部發(fā)揮作用降低全身吸收和**，可提高生物利用度和改善治療效果。原位凝膠作為一種新興的長效給藥系統，伴隨著新技術的不斷進步和生物可降解材料的不斷發(fā)展，越來越多的原位凝膠產品不斷上市，其具有的獨特優(yōu)越性也日益被關注和青睞。

參考文獻：

[1]韓勝男,李喜香,閆治攀,張志瑞.原位凝膠劑的研究概況[J].西部中醫(yī)藥,2021,34(01):153-157.

[2]楊博淵,陳斌,徐朋,王燕清,王濤.原位凝膠技術的發(fā)展和相關產品研究進展[J].中國新藥雜志,2020,29(17):1964-1971.

[3]張翼,李鵬躍,徐冰,杜守穎.原位凝膠的研究及應用進展[J].聊城大學學報(自然科學版),2020,33(05):88-96.

作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。