在國內(nèi)市場內(nèi)卷之下，PD-1出海已經(jīng)成為了新的選擇。不過，PD-1海外上市之路，也并未一帆風順，失敗和成功都有可能發(fā)生。
2022年3月，F(xiàn)DA就將對信達生物PD-1的上市審批做出決議。還有一個多月左右時間，結(jié)果即將揭曉。然而，在結(jié)果尚未出現(xiàn)前，近日就有機構(gòu)下調(diào)了信達生物境外PD-1獲批成功率。
闖關(guān)關(guān)鍵時期，信達生物遭遇這種消息，自然也引發(fā)了市場對其PD-1產(chǎn)品在美國上市獲批的不確定性表達憂慮。受此消息，信達生物連跌兩日，最 大跌幅超20%，股價創(chuàng)出2020年4月以來新低。截至1月27日收盤，信達生物股價再跌9.59%，報收于33.450港元，總市值489.08億港元。
01 信達PD-1能否順利獲批？已有機構(gòu)下調(diào)成功率
2021年5月18日，信達生物和禮來共同宣布美國FDA已經(jīng)正式受理PD-1抑制劑藥物信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請 (BLA)。此次BLA標志著信迪利單抗在美國的首 個新藥上市申請。
資料顯示，信迪利單抗的上市申請于2021年3月份向FDA遞交，主要是基于國內(nèi)開展的三期臨床ORIENT-11的試驗結(jié)果。
基于隨機對照研究的薈萃分析是循證級別最高的證據(jù)。一項納入16個大型臨床研究、7個PD-(L)1抑制劑的一線NSCLC薈萃分析顯示：達伯舒聯(lián)合化療的OS和PFS獲益最多，死亡風險下降比例和疾病進展下降比例分別為41%和49%，數(shù)據(jù)在7款PD-(L)1單抗中療效最優(yōu)。
并且信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC，無論PD-L1表達水平，均能顯著獲益。達伯舒向FDA遞交并被受理的BLA是非鱗狀NSCLC一線治療（ORIENT-11研究）的上市申請，該分析顯示信迪利單抗聯(lián)合化療降低死亡進展風險40%，為國內(nèi)同類研究中最優(yōu)（非頭對頭）。
信達生物已根據(jù)ORIENT-11研究的入排標準，從美國肺癌患者真實世界數(shù)據(jù)庫Flatiron數(shù)據(jù)庫中篩選出577例患者，ORIENT-11研究的基線特征匹配為美國肺癌人群特征，預測可在美國人群中獲得顯著療效和良好安全性。
中信證券指出，信達生物自信迪利單抗提交美國上市申請之后一直跟FDA保持溝通，目前溝通均按照安排好的時間表在進行，預計腫瘤藥物咨詢委員會會議會在2022年2月舉行。FDA做出決議的目標日期仍然是2022年3月，時間沒有變化。
信迪利單抗美國上市獲受理后，不少機構(gòu)都一片唱好。國金證券直接評價其“是中國創(chuàng)新藥的里程碑式突破”，是中國創(chuàng)新藥企在國際核心重磅創(chuàng)新藥領(lǐng)域的牛刀初試。中金報告則將信達生物目標價上調(diào)13%至110港元，持“跑贏大市”評級。
然后，這之后的風向似乎開始轉(zhuǎn)變。2021年12月，有消息傳出FDA的審批將會收緊。美國FDA專家Pazduer博士在接受采訪時表示，新藥獲批僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。
有報道稱，日前花旗銀行的電話會上也透露，美國出于臨床資源和競爭格局，不想再有更多PD-1，此次應該不會同意信達PD-1獲批。
另一邊，數(shù)據(jù)顯示，2022年美國FDA還將決定多款中國生產(chǎn)的PD-(L)1產(chǎn)品能否上市，具體有信達/禮來的信迪利單抗、君實生物/Coherus的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗、百濟神州/諾華的替雷利珠單。
似乎是因為FDA審批收緊、PD-1競品太多等傳聞太多，市場也開始擔憂信達PD-1的海外上市進程。
受利空消息影響，在2022年頭三個交易日里，信達生物股價就跌去了近20%。1月5日午間，信達生物還發(fā)布澄清公告，隨后公司股價跌幅收窄。
2022年1月25日，以瑞銀為主的機構(gòu)大幅下調(diào)信達生物目標價。其表示，新版國家醫(yī)保目錄年初起實施，隨著目錄中的PD-1新價格公布后，市場對信達生物的主要擔憂仍是PD-1用于治療非鱗狀非小細胞肺癌的美國生物制劑申請許可何時會獲批。對此，瑞銀將信達生物境外PD-1獲批成功率預期，由100%降至75%。同時將信達目標價121.2港元下調(diào)至65港元；隨后，大和研究報告也表示，重申信達生物“跑贏大市”評級，目標價由67港元下調(diào)28.4%至48港元，該行稱，公司PD-1抑制劑信迪利單抗在美上市仍存不確定性，以及相信不穩(wěn)定因素未完全移除......
02 審批收緊？FDA本月內(nèi)“拒絕”不斷
值得關(guān)注的是，2022年1月，外界明顯感覺到FDA審批中“拒絕”的案例比較多，涉及吉利德的CD47單抗magrolimab+阿扎胞苷的聯(lián)合研究、默沙東的gefapixant、輝瑞和OPKO公司生長激素缺乏藥物somatrogon等等。
1月25日，吉利德科學宣布由于研究人員報告的可疑意外嚴重不良反應在各研究組間存在明顯的不平衡，美國FDA已對該公司CD47單抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的聯(lián)合研究進行部分臨床暫停。
同日，吉利德撤回Zydelig在復發(fā)性濾泡性淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞性淋巴瘤中的用途，理由是其未能完成FDA要求的確認試驗。該藥物此次被撤回是因為FDA近期更加關(guān)注未能滿足批準后試驗要求的加速批準藥物。
近日，F(xiàn)DA向默沙東用于治療難治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新藥申請發(fā)出了完整回復信函。默沙東慢性咳嗽藥物gefapixant遭FDA拒絕批準。
日前，輝瑞和OPKO公司生長激素缺乏藥物somatrogon生物制品許可申請遭到美國FDA的拒絕，受此利空消息影響OPKO股價在盤前交易中一度暴跌16%以上。
1月25日，Incyte公司發(fā)布公告，宣布將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和套細胞淋巴瘤（MCL）在美國的新藥上市申請（NDA），同時將終止與Merus公司關(guān)于CD137/PD-L1雙特異性抗體的合作開發(fā)項目。2021年11月，Incyte首次向FDA遞交了Parsaclisib的新藥上市申請。Parsaclisib的國內(nèi)權(quán)益屬于信達。
另一邊，有消息稱，美國FDA也在面臨更換領(lǐng)導階段。2022年1月13日，F(xiàn)DA局長候選人 Robert Califf在參議院衛(wèi)生、教育、勞工和養(yǎng)老金（HELP）委員會的確認投票中以 13-8 獲得通過，正在等待參議院全院的提名確認程序。
FDA 局長候選人 Robert Califf 于 2022 年 1 月 13 日在參議院衛(wèi)生、教育、勞工和養(yǎng)老金（HELP）委員會的確認投票中以 13-8 獲得通過，正在等待參議院全院的提名確認程序。
Califf在介紹一些工作承諾中表示，自己的部分工作安排將是為真實世界證據(jù)（RWE）和真實世界數(shù)據(jù)（RWD）開發(fā)額外的系統(tǒng)和政策，并且FDA應該“繼續(xù)考適于用途RWD/RWE。”Califf指出了關(guān)于在藥物開發(fā)中使用RWE的現(xiàn)有FDA舉措和最近的指南，并指出需要改進上市后證據(jù)的生成。
目前尚未明確未來FDA的監(jiān)管風向是否發(fā)生變化，此變化又是否會對信達PD-1等產(chǎn)品審批產(chǎn)生一系列影響?；诋斍暗氖袌銮榫w，機構(gòu)的推斷等，還不能完全說明什么。關(guān)于后續(xù)審批情況，我們將持續(xù)關(guān)注。
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