近日，禮來/信達生物PD-1抑制劑Tyvyt（sintilimab，信迪利單抗）在美國監(jiān)管方面遭遇挫折。根據國外生物制藥網站Fierce Pharma的報道，在咨詢委員會會議召開之前，F(xiàn)DA內部審查已針對Tyvyt發(fā)布了一份壓倒性的負面 評價，表明該機構不愿意僅僅根據中國的臨床數(shù)據考慮批準一款藥物。
目前，禮來/信達生物正在等待FDA批準：將Tyvyt聯(lián)合化療，一線治療新診斷的晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。但FDA網站上的一份文件顯示，在FDA審查人員看來，僅在中國開展的用于支持Tyvyt上述申請的3期臨床試驗根本不足以支持在美國獲得批準。
雖然FDA似乎已經下定決心拒絕，但該機構現(xiàn)在要求一個獨立的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）在定于周四舉行的會議上進行討論表決。該機構針對Tyvyt的強硬立場，對于一些期望以較低價格進軍美國市場的中國造癌癥免疫療法，可能是一個預兆。
正如FDA所指出的，被稱為Orient-11的Tyvyt試驗與默沙東Keytruda等現(xiàn)有檢查點抑制劑的肺癌試驗非常相似。不過，不同之處在于Orient-11僅在中國進行，而不是作為一項全球研究。
FDA指出，使用來自單一國家試驗的外國數(shù)據進行藥物申請標志著“偏離了幾十年來（多區(qū)域臨床試驗）作為藥物開發(fā)的一貫方法”。FDA認為，考慮到單一國家的性質，Orient-11的結果不適用于美國患者。
更重要的是，這項研究測量了Tyvyt方案的主要目標，即在多大程度上可以延緩腫瘤進展或死亡，也就是所謂的無進展生存期（PFS）。但是FDA已經批準PD-1/L1抑制劑在相同的環(huán)境下使用，并且在延長生命方面有更具臨床意義的數(shù)據。例如，在具有里程碑意義的Keynote-189試驗中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可以將一線非鱗狀NSCLC患者的死亡風險降低一半。基于這一發(fā)現(xiàn)和其他試驗的數(shù)據，Keytruda已被確立為美國一線轉移性NSCLC的標準治療方案。
FDA采取嚴厲的語氣，批評Orient-11試驗“在沒有FDA咨詢或監(jiān)督的情況下，使用不符合美國監(jiān)管標準或不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）”而開展。該機構補充稱，只有將Tyvyt與經批準的PD-1療法進行比較，F(xiàn)DA才能確信這種新藥物的療效。
FDA之前有過先例，根據國外數(shù)據批準藥物，尤其是針對服務不足患者群體的新療法。但該機構表示，鑒于多種類似藥物都有更成熟的患者生存數(shù)據，Tyvyt不配擁有“監(jiān)管靈活性”。該機構表示，Tyvyt申請“無法滿足美國患者未滿足的需求”。
禮來最初于2015年從信達生物獲得了Tyvyt的許可。在看到Orient-11試驗的積極數(shù)據后，雙方在2020年擴大了合作關系，當時禮來為Tyvyt的美國權利預付了2億美元。該藥已在中國被批準用于多種癌癥適應癥，包括一線NSCLC。
FDA內部審查的負面意見并不令人驚訝。FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur和同事Harpreet Singh在上周五發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學》雜志上的一篇評論中陳述了同樣的觀點。在這篇文章中，Pazdur和Singh寫道：“在全球藥物開發(fā)和監(jiān)管協(xié)調的所謂混亂狀態(tài)（troubled waters）中，真正的橋梁將是MRCT（國際多中心臨床試驗），而不是單一國家試驗。”
就禮來而言，該公司相信“根據開展良好的研究，該藥物的風險效益是顯而易見的”，并且“該研究的結果確實適用于美國人群，”禮來腫瘤學總裁Jake Van Naarden在上周四的一次投資者電話會議上談到Tyvyt和Orient-11時如是說。
為了支持這一觀點，信達生物在上周四會議的簡報文件（PDF）中稱，Tyvyt在中國和美國患者之間引發(fā)了類似的生物醫(yī)學效應。此外，該公司指出，F(xiàn)DA對NSCLC檢查點抑制劑的薈萃分析顯示，非亞裔和亞裔患者的患者生存率和腫瘤進展結果“相對一致”。
此外，該公司表示，來自Orient-11試驗的Tyvyt療效數(shù)據與其他主要針對西方患者的抗PD-1/L1試驗的數(shù)據相似。在Orient-11試驗中，與單純化療相比，Tyvyt加化療將疾病進展或死亡風險降低了52%；Tyvyt+化療組患者的中位PFS為8.9個月，而化療組為5個月。在Keynote-189試驗中，Keytruda顯示了類似的結果：Keytruda+化療組的中位PFS為9個月，而化療組為4.9個月。
在更重要的患者生存指標方面，截至2021年9月，Tyvyt+化療將死亡風險降低了35%。這一結果似乎不如Keytruda+化療那么令人印象深刻，在預先指定的最終分析中，該方案將死亡風險降低了44%。
盡管如此，禮來腫瘤學總裁Jake Van Naarden承認，“該機構的立場可能已經改變，或者我們可能在幾年前誤解了它。”
Jake Van Naarden所指的是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上發(fā)表的評論。在會上，Richard Pazdur鼓勵中國公司通過在中國復制國外試驗，以較低的成本為美國PD-1/L1領域帶來競爭。當時，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開發(fā)商的高定價。
這一評論實際上激發(fā)了將中國制造的PD-1/L1抑制劑引入美國的熱情。除禮來和信達生物外，諾華后來還與百濟神州合作開發(fā)tislelizumab（替雷利珠單抗），而EQRx獲得了基石藥業(yè)sugemalimab（舒格利單抗）的獨家權利。此外，Coherus Biosciences與君實生物合作開發(fā)toripalimab（特瑞普利單抗），其他公司也達成了類似的交易。
這些公司要么直言不諱、要么間接表示，他們的產品將以折扣價進軍超級重磅的美國免疫腫瘤學市場。例如，禮來Van Naarden在周四的電話會議上就吹噓了其對Tyvyt的“顛覆性定價策略”。
但快進到今天，F(xiàn)DA在其內部審查文件中特別指出，明確了一項眾所周知的FDA審查標準，盡管這似乎是對Pazdur在2019年評論的退步。該機構寫道，“FDA可能不會考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決策，成本和藥品定價不應作為ODAC會議的討論主題。”
在即將到來的會議上，ODAC成員唯一的問題是，在對Tyvyt做出最終決定之前，是否需要開展更多反映美國人群的臨床試驗。FDA不必遵循ODAC的建議，但通常都會這樣。
FDA關于Tyvyt的審查決定，可作為所有其他正在向FDA提交上市申請的中國制造PD-1/L1產品的基準。據FDA統(tǒng)計，有超過25項處于不同藥物開發(fā)階段的腫瘤學申請計劃提交或正在審查，這些申請完全或主要基于來自中國的臨床數(shù)據。
文章參考來源：Eli Lilly, Innovent's PD-1 in troubled waters as FDA review, oncology chief's comments portend likely rejection
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