創(chuàng)新藥I期臨床階段包含哪些核心試驗？

       I期臨床試驗，是創(chuàng)新藥成藥性的驗證結(jié)果，同時也是驗證一個品種最終能否成藥的開始。對于I期臨床試驗，非臨床專業(yè)從業(yè)人員大都停留在“健康受試者、幾十例、耐受性、安全性”的表層概念，而對這一階段的實操和具體內(nèi)容，知之不多。在此，筆者根據(jù)多年項目參與經(jīng)驗及對指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)，總結(jié)了I期臨床階段的核心試驗及其內(nèi)容，希望能使讀者初探I期臨床階段臨床開發(fā)的具體工作。

       01

       I期臨床試驗簡介

       傳統(tǒng)意義上的I期臨床試驗，是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價，是在大量實驗室非臨床研究的基礎(chǔ)上，將新藥開始用于人類的試驗。

       其目的，是在于了解劑量反應(yīng)與**；進行初步的安全性評價，研究人體對新藥的耐受性及藥動學(xué)，以提供初步的給藥方案；受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象；方法為開放、對照、隨機、盲法；受試者例數(shù)為20~30例。

       介紹I期臨床試驗內(nèi)容，很有必要先從其如何進行申請開始介入。2018年1月，藥監(jiān)部門發(fā)布《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》，指南中臨床工作首先要求介紹總體研究計劃，即臨床試驗方案的設(shè)計依據(jù)，主要內(nèi)容包括擬定的適應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案、藥物安全性評價方法、風(fēng)險控制計劃等。這里，重點介紹下非臨床研究結(jié)果和臨床方案設(shè)計。

       ? 非臨床研究結(jié)果

       該部分內(nèi)容主要分3塊，即藥理、毒理、藥代。藥理應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結(jié)果。毒理應(yīng)分項列出安全藥理學(xué)試驗、單次給藥**試驗、重復(fù)給藥**試驗、遺傳**試驗、生殖**試驗、致癌試驗以及其他**試驗；如果有些研究還沒有進行或不需要進行，需要說明理由和依據(jù)。非臨床藥代應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄（ADME）。

       ? 臨床試驗方案

       方案主要包含下列信息：1）研究背景，簡述藥物的適應(yīng)癥情況，簡述藥物已有的臨床有效性及安全性資料（如有）；2）試驗?zāi)康模?）預(yù)計參加的受試者數(shù)量；4）入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述；5）給藥計劃描述，包括持續(xù)時間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條件、給藥方案并描述首劑量確定依據(jù)和方法；6）檢測指標(biāo)、對受試者安全性評價至關(guān)重要的相關(guān)試驗詳細信息，如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測；7）中止研究的**判定原則和試驗暫停標(biāo)準(zhǔn)。

       方案依次包括3部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥動學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥動學(xué)試驗方案。PS：現(xiàn)下，通常還會在I期臨床期間做一些食物藥物的小臨床。

       圖1.1 《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》

       02

       首次臨床試驗&MRSD

       國內(nèi)申請I期臨床試驗，未必是一個藥物的首次臨床試驗申請，而藥物的首次臨床試驗的內(nèi)容，更能體現(xiàn)申辦方對于品種的總體把控和開發(fā)策略。

       首次臨床試驗，是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥，第一次驗證在此之前獲得的所有動物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下，它是安全性風(fēng)險最高的一個臨床試驗。而進行臨床試驗之前，起始劑量的選擇，為第1道必答題。

       ? 最大推薦起始劑量MRSD

       確定MRSD時，應(yīng)考慮所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，以達到既避免不良反應(yīng)，又能迅速達到I期臨床試驗的目標(biāo)。在一個新化合物進入臨床試驗之前，申請人應(yīng)完成一系列的臨床前研究。其中包括：藥效學(xué)研究、動物藥代動力學(xué)研究（吸收、分布、代謝和排瀉)、毒理學(xué)及毒代動力學(xué)研究。

       在2012年發(fā)布的《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》提供了確定在成年健康志愿者中開展新藥臨床試驗的最大推薦起始劑量的策略：1）可用相關(guān)動物的NOAEL換算為HED，除以適當(dāng)安全系數(shù)，得到MRSD；2）可用相關(guān)動物的暴露量和藥代動力學(xué)參數(shù)換算為人體藥代動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)預(yù)測的人體生物活性暴露量推算人體預(yù)期生物效應(yīng)劑量。一般來說，研究者應(yīng)采用較低的起始劑量。另外，對于臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測性把握不大的藥物，采用最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量作為人體初始劑量可能更為合適。

       首次臨床試驗最大推薦起始劑量的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)共同探討，應(yīng)綜合所有的臨床前數(shù)據(jù)及類似化合物或同一作用機制化合物既往的臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，憑借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗設(shè)計的合理性。鼓勵申請人就藥物首次臨床試驗最大推薦起始劑量的相關(guān)問題與審評機構(gòu)進行討論。

       圖2.1 《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》

       03

       推薦早期進行的I期臨床試驗

       I期臨床試驗，最早開始的通常為單次給藥劑量遞增研究（即常說的單劑量爬坡），在數(shù)據(jù)積累到一定程度，還會開展多劑量、食物藥物、以及物質(zhì)平衡等等；現(xiàn)將《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中推薦早期進行的幾個臨床試驗進行介紹。

       ? 單次/多次給藥劑量遞增研究

       單次給藥劑量遞增（SAD）研究和多次給藥劑量遞增（MAD）研究通常包含安全耐受性評價和PK評價等。其中，單次/多次給藥劑量遞增PK研究是最早探索創(chuàng)新藥人體內(nèi)PK特征并關(guān)聯(lián)暴露量與藥物安全性（有時包含藥效）關(guān)系的研究，可結(jié)合在耐受性研究中開展。SAD研究可以在較寬劑量范圍內(nèi)獲得創(chuàng)新藥單次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線性范圍等數(shù)據(jù)。MAD研究可獲得創(chuàng)新藥多次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線性范圍、時間依賴性、蓄積程度等數(shù)據(jù)。通過早期臨床PK研究，可以探索和了解給藥劑量與藥物體內(nèi)暴露之間的關(guān)系，評價藥物制劑的合理性及指導(dǎo)制劑優(yōu)化等。為了更早和更好地了解暴露-效應(yīng)關(guān)系，建議在SAD和MAD研究中盡可能考察藥物在較寬劑量范圍內(nèi)的PK/PD，為后續(xù)臨床研究方案的選擇提供依據(jù)。早期SAD和MAD研究通常在健康志愿者中進行。有時，SAD和MAD研究可根據(jù)藥物的特性、適應(yīng)癥特點和臨床需求等選擇患者開展研究。

       ? 食物影響研究

       食物影響研究考察的是與不進餐相比，受試者進餐后創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露的變化，以及不同類型的飲食對暴露的影響。食物影響研究結(jié)果可用以支持后續(xù)臨床研究中受試者服藥和飲食類型或時間的設(shè)計安排，并最終用以指導(dǎo)撰寫說明書。特別指出，食物引起的暴露的變化最終能否對臨床用藥帶來明顯影響，需結(jié)合臨床研究的安全有效性結(jié)果以及暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進行綜合評價。當(dāng)食物引起的暴露水平的變化對臨床用藥有明顯影響時，需要在說明書中明確患者服藥時是否可以同時飲食或者服藥和飲食之間的時間窗。如擬上市制劑與臨床研究所用制劑不同，建議關(guān)注擬上市制劑的食物影響問題。

       ? 物質(zhì)平衡研究

       物質(zhì)平衡研究考察創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、代謝和排泄特征，闡明原型藥及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)代謝/消除的途徑和時間過程等問題，其對全面認知創(chuàng)新藥的臨床用藥安全有效性結(jié)果具有重要意義。物質(zhì)平衡研究結(jié)果對藥物相互作用研究和探索性/確證性臨床研究設(shè)計具有重要參考作用，對肝/腎功能不全人群研究的必要性提供依據(jù)。建議關(guān)注在人體物質(zhì)平衡研究中發(fā)現(xiàn)的未在動物實驗中觀察到的新代謝產(chǎn)物和與其他物種體內(nèi)不成比例的高濃度的代謝產(chǎn)物。物質(zhì)平衡研究可以采用**同位素示蹤法或其他合適的方法開展。

       圖3.1 《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       04

       I期臨床試驗：PK的設(shè)計&參數(shù)估算

       通過上述I期臨床的內(nèi)容介紹，不難看出，PK的研究一直在線，現(xiàn)就PK的研究設(shè)計、參數(shù)的估算、以及研究報告內(nèi)容進行進一步的介紹。

       ? 單次和多次給藥劑量遞增PK研究設(shè)計

       設(shè)計應(yīng)能實現(xiàn)信息獲取的最優(yōu)化，盡量減少將受試者暴露于無意義的研究劑量下，同時還應(yīng)基于受試者安全保護考慮優(yōu)化研究設(shè)計，避免不必要的風(fēng)險暴露。

       研究設(shè)計應(yīng)基于已有非臨床和同類藥物的安全性、有效性信息等，重點考慮以下內(nèi)容：受試人群；給藥途徑；起始劑量、最大劑量/暴露量、劑量遞增方式；最長給藥持續(xù)時間、給藥速度/頻率；同一個劑量組中受試者給藥間隔時間；風(fēng)險控制計劃；進入下一個劑量組或下一項研究前需要評估的內(nèi)容；每個劑量組的樣本量；多次給藥的蓄積情況；采樣設(shè)計；安全性和/或藥效作用的評估指標(biāo)、評估方法和評估頻率等。

       ? 藥代動力學(xué)參數(shù)的估算

       單次給藥劑量遞增PK研究主要PK參數(shù)有：Tmax、Cmax、AUC（0-t）、AUC（0-∞）、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/糞排泄率（如適用）等。應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)PK參數(shù)的研究結(jié)果。

       多次給藥劑量遞增PK研究除上述參數(shù)外，還包括Cmin,ss、Cmax,ss、Cav,ss、AUC0-τ及穩(wěn)態(tài)波動系數(shù)（DF）、蓄積因子等。每個PK參數(shù)應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布提供算數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異度、幾何均值、最大值、最小值等。對于Tmax，應(yīng)提供中位數(shù)和范圍。應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)PK參數(shù)的研究結(jié)果。

       ? 研究報告

       研究報告應(yīng)提供臨床研究關(guān)鍵設(shè)計考慮，如受試人群選擇、樣本量、劑量和預(yù)估暴露量水平（如有）的設(shè)計依據(jù)。

       研究報告和附錄中應(yīng)提供受試者個體和平均的血藥濃度、藥時曲線圖（包括半對數(shù)圖）、PK參數(shù)等，并分析劑量-暴露比例關(guān)系。如果研究中采集了PD指標(biāo)，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)腜K/PD相關(guān)性分析，或者適當(dāng)情況下，PK/PD分析作為單獨的分析報告。在研究數(shù)據(jù)充分的情況下，可針對以下一個或多個可能影響PK的相關(guān)因素進行分析，如年齡、性別、種族、體重、肝/腎功能不全、基因多態(tài)性、飲食影響、藥物相互作用等。研究報告應(yīng)能實現(xiàn)研究目的，能對創(chuàng)新藥的人體內(nèi)PK特征進行初步總結(jié)，分析劑量-暴露比例關(guān)系、藥物體內(nèi)蓄積情況和暴露-效應(yīng)等，為后續(xù)臨床研究提供參考依據(jù)。

       更多PK研究內(nèi)容可參照《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

       圖4.1 《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       05

       小結(jié)

       綜上，即為筆者根據(jù)自身參與項目經(jīng)驗及在對指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)基礎(chǔ)之上，總結(jié)的創(chuàng)新藥I期臨床階段的核心試驗及具體內(nèi)容。I期臨床試驗的開展和結(jié)果，通常對一個品種的橫向和縱向發(fā)展都具有明顯的指導(dǎo)意義，一定程度上能反映出品種的開發(fā)潛力。尤其是我國國內(nèi)當(dāng)前的創(chuàng)新藥開發(fā)模式之下，對于I期臨床的要求，更多的體現(xiàn)在臨床資源的運營以及項目開發(fā)的無縫銜接。但這往往也反映了另一個問題，就是當(dāng)前國內(nèi)的I期臨床試驗，大都是屬于me-too品種的快速照抄式開發(fā)，偏于SOP，很少在試驗中加入額外乃至創(chuàng)新性的臨床開發(fā)策略，且這種思路還會進一步的引入到II、III期當(dāng)中，最終也許能快速上市，但很難尋找到藥物在臨床過程中的潛在優(yōu)勢。而這個所謂的潛在臨床優(yōu)勢，很可能僅僅是幾個小臨床即可達到目標(biāo)，但往往很少有申辦方愿意去嘗試。所以，對于I期臨床試驗的開發(fā)策略，還需要進一步加入一些合并研究設(shè)計和嵌套研究設(shè)計，以更好更全面的對品種進行了解和開發(fā)，從而實現(xiàn)在每一個小試驗中均能達到一定的創(chuàng)新，最終綜合實現(xiàn)對I期臨床試驗的真正理解和創(chuàng)新。

       參考資料：

       1.《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》

       2.《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》

       3.《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》

       4.《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       5.《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       6.《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       7.《創(chuàng)新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       8.https：//www.cde.org.cn/ichWeb/index.jsp