DC**研發(fā)再獲數(shù)千萬融資，除了腫瘤還能抗新冠感染治療，國(guó)內(nèi)多家藥企已入局

　　4月20日，中山恒賽生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱“恒賽生物”）宣布完成數(shù)千萬元人民幣Pre-A輪融資，由富匯創(chuàng)投領(lǐng)投，恒粵投資跟投，勱柏資本擔(dān)任獨(dú)家財(cái)務(wù)顧問。

　　恒賽生物成立于2018年，是一家專注于腫瘤免疫療法領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，主要從事新一代個(gè)體化樹突細(xì)胞腫瘤治療**（DC**）的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。

　　那么什么是DC**？它有哪些應(yīng)用領(lǐng)域？目前研究進(jìn)展如何？潛力市場(chǎng)有多大？

　　樹突細(xì)胞（DC）是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞（APC），其抗原呈遞功能遠(yuǎn)強(qiáng)于巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等其他抗原呈遞細(xì)胞，具有強(qiáng)大的激活CD8+、CD4+T細(xì)胞的能力，并能分泌多種細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)與應(yīng)答。

　　DC細(xì)胞在1973年由Zanvil Cohn教授和Ralph Steinman教授發(fā)現(xiàn)。Ralph Steinman教授用DC**給自己治療胰 腺癌，大大延長(zhǎng)了生存期。因其在發(fā)現(xiàn)DC的先驅(qū)工作，2011年Ralph Steinman教授被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。DC**已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進(jìn)展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

　　DC殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制（來源：參考1）

　　制備DC**的原理很簡(jiǎn)單?；颊叩腄C前體細(xì)胞在體外分離培養(yǎng)，裝載腫瘤抗原，然后轉(zhuǎn)移回患者體內(nèi)，進(jìn)而DC細(xì)胞刺激特異性抗腫瘤T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，DC細(xì)胞能夠建立起持久的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答，在機(jī)體的抗腫瘤免疫中起著十分重要的作用。

　　DC**制備過程（來源：aivitabiomedical.com）

　　由于DC細(xì)胞抗腫瘤特性與**原理一致，因此DC細(xì)胞療法在臨床中更多地被稱為DC**。

　　DC**研究進(jìn)展

　　2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)首 個(gè)抗癌**Provenge（sipuleucel-T）就是DC**，治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌。目前，全球范圍內(nèi)已有多款DC**獲批上市，包括CreaVaxRCC、Hybricell、DCVax-Brain、Provenge、APCEDEN等，適應(yīng)證涉及前列腺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、鼻咽癌等。

　　值得一提的是，曾開發(fā)出Provenge的Dendreo（丹瑞）公司，后期由于生產(chǎn)成本高昂、操作復(fù)雜、以及市場(chǎng)推廣等原因，致使Provenge銷售情況堪憂。2014年11月，該公司因嚴(yán)重負(fù)債而宣布破產(chǎn)。此后，Provenge幾經(jīng)轉(zhuǎn)手最終被中國(guó)民營(yíng)企業(yè)三胞集團(tuán)斥資8.19億美元收入囊中。

　　目前，當(dāng)使用關(guān)鍵詞“DC vaccine”在ClinincalTrials.gov上進(jìn)行檢索時(shí)，一共報(bào)告了256項(xiàng)關(guān)于DC**的試驗(yàn)，不論是正在進(jìn)行的臨床研究還是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DC**，都證明了其可能成為治療腫瘤的一種新型有效的免疫療法。

　　DC**在實(shí)體瘤中的臨床進(jìn)展

　　腎細(xì)胞癌

　　在2020 ASCO SITC臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì)上，Immunicum公司公布了其DC**ilixadencel針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的II期臨床研究MERECA的最新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：截止2019年12月，ilixadencel治療組的生存率為54％，對(duì)照組為37％；ilixadencel治療組的客觀緩解率（ORR）為42％，對(duì)照組的ORR為24％。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

　　2020年4月，AIVITA公司對(duì)其候選產(chǎn)品DC**AV-GBM-1在針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的II期臨床試驗(yàn)（NCT03400917）進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示：接受AV-GBM-1治療的GBM患者（n=50）的總生存率為76%，對(duì)照組為48%。

　　小細(xì)胞肺癌

　　2021年3月，在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的DC**（Ad.p53-DC）的隨機(jī)對(duì)照II期試驗(yàn)表明，該**是安全的，主要具有1/2級(jí)**和部分3級(jí)**。不同實(shí)驗(yàn)組的陽性免疫應(yīng)答率在20%到43.3%之間。盡管該**未能改善二線化療患者的客觀緩解率（ORRs），但其安全性和治療免疫潛力仍然存在。截至2021年11月底，有8項(xiàng)正在進(jìn)行的針對(duì)肺癌患者的DC**臨床試驗(yàn)。

　　前列腺癌

　　另一項(xiàng)針對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后高危前列腺癌患者的輔助DC**的人類I/II期研究顯示了有希望的結(jié)果。在12例前列腺癌患者中，有5例患者在84個(gè)月后病情緩解，所有患者的免疫反應(yīng)均增強(qiáng)。截至2021年11月底，有5項(xiàng)正在進(jìn)行的針對(duì)前列腺癌患者的DC**臨床試驗(yàn)。

　　迄今為止靶向?qū)嶓w瘤仍然是腫瘤免疫治療中的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，大多數(shù)新型免疫細(xì)胞治療技術(shù)主要都專注于血液瘤。DC**的出現(xiàn)，無疑給實(shí)體瘤免疫治療提供了新方向。

　　DC**用于抗新冠感染

　　已有研究表明，感染冠狀病毒的患者表現(xiàn)出適度的中和抗體滴度并且T細(xì)胞反應(yīng)減弱，這表明傳統(tǒng)的**方法可能難以通過細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生長(zhǎng)期保護(hù)。樹突狀細(xì)胞作為人體最有效的抗原呈遞細(xì)胞，可以將病毒抗原呈遞到免疫系統(tǒng)，以增強(qiáng)強(qiáng)健的免疫記憶，并提供持續(xù)多年的保護(hù)，對(duì)抗冠狀病毒感染的嚴(yán)重結(jié)局。

　　開發(fā)新型細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司Lineage Cell Therapeutics，已于2020年5月向加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）申請(qǐng)撥款，以支持使用該公司的同種異體DC療法平臺(tái)VAC，來開發(fā)針對(duì)新冠病毒的**。

　　VAC平臺(tái)（來源：Lineage Cell Therapeutics官網(wǎng)）

　　目前，國(guó)內(nèi)外新冠**開發(fā)如火如荼，mRNA**、DNA**、病毒滅活**、重組腺病毒**等已相繼上市或正在臨床開發(fā)中，希望DC**能早日成為抗疫武器庫(kù)中的一員。

　　國(guó)內(nèi)DC**研發(fā)布局

　　為應(yīng)對(duì)包括DC腫瘤**在內(nèi)的細(xì)胞療法的研發(fā)趨勢(shì)，NMPA曾出臺(tái)了《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(試行)》、《治療用生物制品注冊(cè)受理審查指南(試行)》、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等政策，這標(biāo)志著國(guó)家對(duì)包括DC腫瘤**在內(nèi)的整個(gè)細(xì)胞治療技術(shù)的鼓勵(lì)和規(guī)范性的前瞻要求。

　　隨著政策的落地，國(guó)內(nèi)腫瘤**項(xiàng)目快速跟進(jìn)。已有多家公司布局了這一領(lǐng)域。早年以恒瑞源正、上海細(xì)胞集團(tuán)為首研發(fā)基于腫瘤相關(guān)抗原的DC腫瘤**，一代DC**以海欣生物發(fā)展最為迅速，其針對(duì)結(jié)直腸癌的DC**已經(jīng)進(jìn)入臨床III期。

　　而專注于新生抗原的二代DC腫瘤**企業(yè)，以中生康元為代表：目前中生康元正在全面推進(jìn)其在中國(guó)和美國(guó)的臨床試驗(yàn)，包括針對(duì)中晚期惡性腦腫瘤、腸癌、肝癌、胰 腺癌的新抗原DC**的探索性臨床研究，有望成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)申請(qǐng)IND的新抗原DC腫瘤**公司。

　　腫瘤**是近年來研究的熱點(diǎn)，其突出的優(yōu)點(diǎn)為癌癥治療打開了新的思路。目前，大部分腫瘤**都處于早期臨床試驗(yàn)階段。相比于其他免疫治療產(chǎn)品，腫瘤**的最主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在抗腫瘤免疫反應(yīng)持久以及安全性好，不會(huì)出現(xiàn)如細(xì)胞因子釋放綜合征等嚴(yán)重**反應(yīng)。

　　相信隨著腫瘤**研發(fā)進(jìn)程的不斷加快，技術(shù)手段的不斷發(fā)展，通過接種**預(yù)防和治療癌癥將不再遙遠(yuǎn)。

　　參考來源：

　　1.Dendritic cell-based immunotherapy:a basic review and recent advances.Immunol Res,2017.

　　2.https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0.

　　3.Research progress on dendritic cellvaccines in cancer immunotherapy.Exp Hematol Oncol.2022;11.