年銷售額38億！它做到了。
「知識(shí)產(chǎn)權(quán)」是藥物作為商品的重要屬性之一，可以有效保護(hù)研發(fā)者的利益、維持藥品研發(fā)的有序/可持續(xù)發(fā)展。但無(wú)論是基于現(xiàn)有技術(shù)的不斷提高，還是專利無(wú)效技術(shù)的不斷深耕，以及一些品種的自身特點(diǎn)，項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)過(guò)程中或多或少都會(huì)出現(xiàn)無(wú)法享受到最為核心的化合物專利保護(hù)的情況。
本文將以Dalfampridine為例，介紹沒(méi)有化合物專利的創(chuàng)新藥，是如何開(kāi)發(fā)與獲得商業(yè)成功的。
藥物簡(jiǎn)介：分子量極小的品種
Dalfampridine，化學(xué)名4-氨基吡啶，分子量94.115，是已上市藥物中分子量極小的品種之一。研發(fā)公司為Acorda，2010年1月獲FDA批準(zhǔn)用于改善多發(fā)性硬化癥(MS)患者的行走能力，對(duì)所有4種主要多發(fā)性硬化病亞型均有效，是首 個(gè)獲準(zhǔn)用于該用途的藥物。
專利特點(diǎn)：組合物專利和用途專利
藥學(xué)領(lǐng)域人員看到這個(gè)品種的第一反應(yīng)通常會(huì)是：“4-氨基吡啶”竟然會(huì)成藥？第二反應(yīng)就該考慮它的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題了。
美國(guó)藥品橙皮書(shū)制度的實(shí)施，使研究者能夠很快確定原研公司的重點(diǎn)專利。仿制藥企業(yè)可以基于此決定是否進(jìn)行專利無(wú)效，原研企業(yè)也基于此提起侵權(quán)訴訟進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，給仿制藥戴上批準(zhǔn)等待期的“枷鎖”。
筆者查閱統(tǒng)計(jì)了該品種再FDA橙皮書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)所記錄的專利情況，如下表所示：
表1 Dalfampridine橙皮書(shū)專利信息
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-橙皮書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)
眾所周知，藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要利器是化合物專利，其次是晶型專利。通過(guò)上表大家不難發(fā)現(xiàn)，Dalfampridine的重點(diǎn)專利是組合物專利和用途專利，保護(hù)力度自然會(huì)略低一些，當(dāng)然基于這個(gè)品種的特點(diǎn)，也在情理當(dāng)中。
組合物專利和用途專利的保護(hù)作用彰顯威力的案例，可參照當(dāng)年偉哥的用途專利無(wú)效行政訴訟案，反映了用途專利在藥品專利保護(hù)期間的延長(zhǎng)中也會(huì)起到重要作用。Dalfampridine上市后不久，便遭遇了當(dāng)時(shí)全球第二大仿制藥企業(yè)Actavis的ANDA申請(qǐng)，Actavis被告上法庭后，F(xiàn)DA也因此將仿制藥的上市時(shí)間延遲。
藥理毒理特點(diǎn)
對(duì)于Dalfampridine來(lái)說(shuō)，安全性問(wèn)題是繼知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題之后的另一個(gè)需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題（PS：這個(gè)結(jié)構(gòu)，你們懂得），尤其是遺傳毒問(wèn)題。通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)可知：Dalfampridine Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤Tk基因突變?cè)囼?yàn)、體外CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性，證實(shí)遺傳毒方面數(shù)據(jù)良好。
致癌方面，2年致癌性試驗(yàn)顯示，大鼠中給藥劑量約為2、6、18mg/kg/天，高劑量組子宮息肉發(fā)生率明顯增加。生殖毒方面，妊娠大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予Dalfampridine，高劑量組子代存活率下降，中、高劑量組子代體重降低，大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無(wú)影響劑量為1mg/kg/天。
再看藥理學(xué)方面，Dalfampridine發(fā)揮治療作用的機(jī)制當(dāng)前尚未完全明確，作為一種廣譜鉀通道阻滯劑，動(dòng)物試驗(yàn)顯示，Dalfampridine可通過(guò)抑制鉀通道來(lái)提高脫髓鞘化軸突動(dòng)作電位的傳導(dǎo)。
全球市場(chǎng)&注冊(cè)獲批統(tǒng)計(jì)
在確定藥品安全、有效的基礎(chǔ)上，以及有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保駕護(hù)航，Dalfampridine為原研公司帶來(lái)了不錯(cuò)的市場(chǎng)反饋。通過(guò)藥智數(shù)據(jù)查詢，自2010年上市至2016年，銷售額呈直線上升，2016年的全球銷售額為38億人民幣（匯率折算），后逐漸下降，但總體也能維持在12億人民幣以上，詳情如下圖所示。
圖2 Dalfampridine上市至今全球銷售額
圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
再看Dalfampridine的注冊(cè)審評(píng)，自2010年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，先后獲歐盟EMA及其部分成員國(guó)批準(zhǔn)上市；我國(guó)該品種的獲批上市時(shí)間為2021年5月，注冊(cè)公司為渤健，化藥進(jìn)口5.1注冊(cè)分類；之后Aurobindo公司走化藥進(jìn)口5.2途徑申報(bào)ANDA。
圖3 Dalfampridine全球獲批情況
圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
結(jié) 語(yǔ)
上文以Dalfampridine為例，簡(jiǎn)要介紹了那些沒(méi)有化合物專利加持的創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)特點(diǎn)，進(jìn)一步總結(jié)如下：
1）藥品，最本質(zhì)的特點(diǎn)還是要在安全性的基礎(chǔ)上解決臨床所需，治病救人才是藥品該有的樣子；
2）即使沒(méi)有最為核心的化合物專利，還可以尋找其他創(chuàng)新點(diǎn)&創(chuàng)造點(diǎn)來(lái)延長(zhǎng)原研的IP保護(hù)，守護(hù)原研的利益；
3）浩瀚的化學(xué)空間中，一定會(huì)有許多滄海遺珠，一味的尋找新結(jié)構(gòu)，有時(shí)不如多看看本領(lǐng)域的已知結(jié)構(gòu)世界。
畢竟，沒(méi)有哪個(gè)藥物，是絕 對(duì)完 美的......
參考資料：
1. 藥智數(shù)據(jù)
2. https://ampyra.com/
3. https://www.163.com/money/article/A0NH0AFD00253B0H.html#from=keyscan
4. Dalfampridine藥品說(shuō)明書(shū)
5. FDA-Dalfampridine-review
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