過(guò)敏性結(jié)膜炎藥物研發(fā)進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

       結(jié)膜為一層薄而透明的粘膜組織，覆蓋在眼瞼內(nèi)部和眼球前方，分為瞼結(jié)膜、球結(jié)膜、穹窿部結(jié)膜。過(guò)敏性結(jié)膜炎（Allergic conjunctivitis, AC）是結(jié)膜對(duì)過(guò)敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的一類疾病，以I型和IV型超敏反應(yīng)為主。過(guò)敏性結(jié)膜炎是由過(guò)敏原和刺激物引起的，如花粉、灰塵和霉菌。

       圖1. 眼球內(nèi)部結(jié)構(gòu)

       過(guò)敏性結(jié)膜炎的典型癥狀有眼癢、異物感及結(jié)膜囊分泌物增多。雖然過(guò)敏性結(jié)膜炎通常不會(huì)影響視力，但它會(huì)引起相關(guān)癥狀并顯著降低患者的生活質(zhì)量，尤其是兒童和青少年。然而，當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，過(guò)敏性角膜炎可能會(huì)對(duì)視力產(chǎn)生負(fù)面影響，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致角膜瘢痕形成和角膜瘢痕形成。

       過(guò)敏性結(jié)膜炎分類

       眼表超敏反應(yīng)失調(diào)可分為兩種類型：眼過(guò)敏或眼部非過(guò)敏性超敏反應(yīng)。眼部過(guò)敏由IgE介導(dǎo)或非IgE介導(dǎo)的機(jī)制引起。IgE介導(dǎo)的眼部過(guò)敏包括季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎、常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。非IgE介導(dǎo)的形式包括接觸性眼瞼結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。第二種類型是眼部非過(guò)敏性超敏反應(yīng)，包括巨頭狀結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、刺激性瞼緣炎和其他交界性或混合形式。

       圖2. 眼表超敏反應(yīng)類型

       來(lái)源：10.4274/tjo.galenos.2020.11456

       季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）及常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎（perennial allergic conjunctivitis，PAC）是過(guò)敏性結(jié)膜炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)形式。SAC和PAC是都是全身過(guò)敏性疾病（1型IgE依賴性超敏反應(yīng)）的眼部形式，因此通常也以過(guò)敏性鼻炎和/或哮喘的形式在呼吸系統(tǒng)中表現(xiàn)出來(lái)。

       SAC和PAC兩種情況之間的區(qū)別只是癥狀的周期性。SAC是一種雙側(cè)急性疾病，通常由室外過(guò)敏原（如草花粉）引起，因此僅在一年中的某些時(shí)期出現(xiàn)，可能隨季節(jié)和氣候而變化。SAC通常在春季至秋季惡化，在寒冷的月份減弱。PAC也是雙側(cè)的，但它是慢性的，有惡化和緩解期，通常是由于室內(nèi)空氣傳播的抗原，如塵螨或?qū)櫸锩l(fā)。PAC全年發(fā)生，通常程度較輕。

       過(guò)敏性結(jié)膜炎流行病學(xué)特征與市場(chǎng)

       過(guò)敏性結(jié)膜炎可以發(fā)生于任何人群，患者數(shù)量在常見(jiàn)眼病中位居首位。目前，世界上約有20%的人口受到某種形式的過(guò)敏的影響，其中高達(dá)40-60%的過(guò)敏患者有眼部癥狀。40%美國(guó)人罹患過(guò)敏性結(jié)膜炎，15%~20%日本人有過(guò)敏性結(jié)膜炎病史。在過(guò)敏性結(jié)膜炎分型方面，季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎占美國(guó)過(guò)敏性結(jié)膜炎患者的90%以上，我國(guó)常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎和季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎占所有過(guò)敏性結(jié)膜炎患者的74%。

       REAEARCHANDMARKETS的相關(guān)市場(chǎng)研究預(yù)測(cè)，2021年的過(guò)敏性結(jié)膜炎市場(chǎng)容量約為24億美元。由于快速城市化和過(guò)敏原數(shù)量的增加等因素，過(guò)敏性結(jié)膜炎的近年的患病率有所增加。另外，獲取疾病信息的便捷程度提高了患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，對(duì)各種OCT藥物的銷量產(chǎn)生積極影響。全球結(jié)膜炎治療市場(chǎng)將在預(yù)測(cè)期內(nèi)出現(xiàn)正增長(zhǎng)，有望在2021-2028年期間增長(zhǎng)約11億美元，在預(yù)測(cè)期內(nèi)以5.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

       圖3. 過(guò)敏性結(jié)膜炎預(yù)估市場(chǎng)

       來(lái)源：RESEARCHANDMARKETS

       現(xiàn)有治療藥物

       過(guò)敏性結(jié)膜炎是一個(gè)診斷和治療都不充分的健康問(wèn)題，出現(xiàn)過(guò)敏性結(jié)膜相關(guān)炎癥狀很少主動(dòng)就醫(yī)，而大多數(shù)患者使用非處方藥治療?，F(xiàn)有的過(guò)敏性結(jié)膜炎治療藥物主要作用于超敏反應(yīng)的發(fā)病過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，以阻斷眼部癥狀和體征的發(fā)生。

       目前推薦用于過(guò)敏性結(jié)膜炎的藥物大致可分為六大類：抗組胺藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗組胺藥及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑雙效藥物、糖皮質(zhì)激素藥物、免疫抑制劑及其他藥物?？菇M胺及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑雙效藥物被認(rèn)為是一線治療，當(dāng)癥狀無(wú)法控制時(shí)，可能考慮短期的局部類固醇治療。免疫治療可能提供癥狀的長(zhǎng)期解決方案，當(dāng)藥物治療不足或耐受不良時(shí)應(yīng)考慮免疫治療。

       表1. 過(guò)敏性結(jié)膜炎的常用藥物我國(guó)過(guò)敏性結(jié)膜炎診斷和治療專家共識(shí)（2018年）

       來(lái)源：我國(guó)過(guò)敏性結(jié)膜炎診斷和治療專家共識(shí)（2018年）

       近年來(lái)在對(duì)眼部過(guò)敏的認(rèn)識(shí)和治療方面取得了重要進(jìn)展，使得大多數(shù)形式的眼部過(guò)敏能夠被有效且安全地治療。然而，目前該領(lǐng)域的需求仍未得到滿足，例如最 佳治療劑量的標(biāo)準(zhǔn)化。新治療機(jī)制的開(kāi)發(fā)也值得期待，特別是在免疫調(diào)節(jié)和免疫治療方面。

       臨床階段藥物

       查詢近五年在NCT登記開(kāi)啟的過(guò)敏性結(jié)膜炎相關(guān)臨床試驗(yàn)，排除學(xué)校、醫(yī)院及科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展的研究，篩選到治療過(guò)敏性結(jié)膜炎相關(guān)疾病的8個(gè)臨床階段藥物。

       表2. 臨床階段過(guò)敏性結(jié)膜炎藥物

       Aldeyra是一家處于臨床階段的生物技術(shù)公司，開(kāi)發(fā)旨在治療免疫介導(dǎo)疾病的創(chuàng)新療法。反應(yīng)性醛類物質(zhì)（reactive aldehyde species，RASP）是與細(xì)胞生物分子共價(jià)結(jié)合、破壞其功能并激活促炎介質(zhì)的活性分子。RASP由多種過(guò)程形成，包括脂質(zhì)過(guò)氧化、酒精氧化、多胺和葡萄糖代謝，RASP在眼部和全身炎癥性疾病中升高。Aldevra利用RASP為新型抗炎靶標(biāo)，開(kāi)發(fā)出了作為RASP小分子調(diào)節(jié)劑的Reproxalap，目前處于臨床III期研究中。在INVIGORATE試驗(yàn)（NCT04207736）中，Reproxalap相對(duì)于對(duì)照在眼瘙癢和發(fā)紅方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床相關(guān)的減少。

       再生元制藥公司（Regeneron）是一家美國(guó)生物技術(shù)公司。在歐美，白樺樹(shù)花粉影響了大約20%-30%的過(guò)敏人群，白樺樹(shù)花粉含有混合的致敏和非致敏蛋白，其中Bet v 1是免疫優(yōu)勢(shì)和最豐富的致敏蛋白。REGN5713-5714-5715一種Regeneron開(kāi)發(fā)的針對(duì)Bet v 1 的多抗體療法，目前處于臨床III期研究階段。該藥物對(duì)樺樹(shù)過(guò)敏性鼻炎患者的初始3期研究（NCT04709575）達(dá)到了其主要終點(diǎn)，過(guò)敏性鼻炎癥狀和藥物評(píng)分的綜合降低。該公司目前正在評(píng)估進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，包括在樺樹(shù)花粉季節(jié)進(jìn)行額外的第3階段研究。

       博士倫（Bausch + Lomb）致力于保護(hù)和增強(qiáng)全世界數(shù)百萬(wàn)人的視力，其產(chǎn)品組合包括400多種產(chǎn)品，包括隱形眼鏡，鏡片護(hù)理產(chǎn)品，眼部護(hù)理產(chǎn)品，眼科藥品，非處方產(chǎn)品以及眼科手術(shù)設(shè)備和儀器。LUMIFY（酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%）是博士倫開(kāi)發(fā)的一款使用低劑量酒石酸溴莫尼定非處方（OTC）滴眼液，用于治療由于輕微刺激引起的眼部發(fā)紅，2017年獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市。目前LUMIFY（酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%）和抗組胺藥Alaway (富馬酸酮替芬眼用溶液 0.035%)聯(lián)合用于過(guò)敏性結(jié)膜炎的臨床III期試驗(yàn)（NCT05579730、NCT05591755）正在進(jìn)行中。

       Ora Inc.是一家提供全方位服務(wù)的全球性眼科臨床研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司。脾酪氨酸激酶(Syk)是一種蛋白激酶，可以激活Fc受體(FcR)及B細(xì)胞受體(BCR)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與炎癥發(fā)生密切相關(guān)。Ora此前和Portola開(kāi)發(fā)的高選擇性Syk抑制劑PRT2761用于眼科過(guò)敏性結(jié)膜炎，抑制Syk可以阻止眼部過(guò)敏中肥大細(xì)胞的活化，目前處于臨床II期研究階段。該II期試驗(yàn)（NCT03320434）目的是評(píng)估兩種濃度的PRT-2761作為局部眼用溶液治療急性和慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎體征和癥狀的有效性和安全性。

       Vanda是一家全球領(lǐng)先的生物制藥公司，專注于創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，以解決高未滿足的醫(yī)療需求，改善患者的生活。囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CF transmembrane conductance regulator, CFTR)的功能失常引起的氯離子和碳酸氫根轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致部分黏膜組織產(chǎn)生異常黏稠的黏液和分泌物。VSJ-110是Vanda開(kāi)發(fā)的一種小分子CFTR激活劑，目前處于臨床II期研究階段，該II期研究（NCT04622345）將評(píng)估VSJ-110在眼部過(guò)敏情況中的急性抗炎作用，并將使用標(biāo)準(zhǔn)淚液產(chǎn)生評(píng)估來(lái)評(píng)估前分泌作用。

       Biomay AG是一家具有國(guó)際影響力的生物制藥合同開(kāi)發(fā)和制造組織（CDMO），他們開(kāi)發(fā)了一種Bet v 1的低過(guò)敏性變體，稱為BM14，目前處于臨床I期研究階段。BM14是通過(guò)將野生型 Bet v 1序列中的五個(gè)氨基酸替換為 Mal d 1序列中的相應(yīng)殘基改造而成的，BM14誘導(dǎo)了強(qiáng)大的IgG免疫反應(yīng)，有效地阻斷了人類IgE與野生型過(guò)敏原的結(jié)合。Biomay開(kāi)展了一項(xiàng)、雙盲、安慰劑對(duì)照I期研究（NCT04912076），以確定BM41與安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)皮下免疫療法（作為開(kāi)放對(duì)照）治療樺樹(shù)花粉引起的中度至重度過(guò)敏性鼻炎/鼻結(jié)膜炎患者相比的安全性、耐受性和免疫學(xué)作用。

       Marinomed Biotech是一家以科學(xué)為基礎(chǔ)的生物技術(shù)公司，在全球銷售治療藥物。他克索夫/MAM-1003-1是基于Marinosolv專有技術(shù)開(kāi)發(fā)的他克莫司的滴眼液制劑。他克莫司是一種著名的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，用于預(yù)防同種異體移植后的器官排斥反應(yīng)、皮膚慢性炎癥的局部治療以及春季角膜結(jié)膜炎的局部治療。公司開(kāi)展的臨床II期試驗(yàn)（NCT04532710）旨在測(cè)試Tacrosolv治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的有效性。過(guò)敏對(duì)象將用他克莫司水制劑治療8天，在第1天和第8天，過(guò)敏患者將接受草花粉挑戰(zhàn)4小時(shí)，并評(píng)估主觀過(guò)敏癥狀，目前試驗(yàn)已經(jīng)完成，具體臨床結(jié)果暫未披露。

       Allakos是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，開(kāi)發(fā)針對(duì)過(guò)敏，炎癥和增殖性疾病中免疫效應(yīng)細(xì)胞上存在的免疫調(diào)節(jié)受體的抗體。利侖替單抗（AK002）是Allakos開(kāi)發(fā)的一種靶向Siglec-8的研究性單克隆抗體，通過(guò)靶向抑制受體Siglec-8，利侖泰利單抗阻斷多種炎癥途徑，目前處于I期臨床研究中。一項(xiàng)在嚴(yán)重過(guò)敏性結(jié)膜炎患者中進(jìn)行的I期臨床（NCT03379311）結(jié)果顯示，接受AK002治療的患者報(bào)告過(guò)敏性結(jié)膜炎癥狀（ACS）評(píng)分的眼部癥狀中位改善了78%，醫(yī)生使用眼部癥狀評(píng)分（OSS）評(píng)估的體征和癥狀的中位改善率為71%。在特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎 （AKC）、常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎 （PAC） 和春季角膜結(jié)膜炎 （VKC） 的所有三種疾病亞型中都觀察到過(guò)敏性結(jié)膜炎癥狀的類似改善。

       國(guó)內(nèi)藥企方面，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，近五年在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記的相關(guān)臨床試驗(yàn)共20項(xiàng)。除武漢益承生物的伊匹烏肽滴眼液外，其余均為仿制藥一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。具體信息如下表。

       伊匹烏肽滴眼液為武漢益承生物開(kāi)發(fā)的化藥1類新藥，是PI3K亞型成員p55PIK的特異抑制劑，目前處于臨床II期研究中。根據(jù)公司披露信息，伊匹烏肽可以通過(guò)多種效應(yīng)機(jī)制治療炎癥疾?。阂种蒲装Y參與細(xì)胞增殖；抑制炎癥過(guò)程中起重要作用的NF-κB活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和分泌；調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程，減緩炎癥細(xì)胞的聚集和侵潤(rùn)；抑制發(fā)炎部位新生血管生成。

       此外，2020年7月，兆科眼科宣布與IACTA就兩款產(chǎn)品（用于干眼癥的IC 265和用于過(guò)敏性結(jié)膜炎的IC 270）簽訂明確授權(quán)協(xié)議。IACTA獨(dú)家授權(quán)兆科眼科在大中華區(qū)及若干東南亞國(guó)家開(kāi)發(fā)、制造、使用、注冊(cè)、分銷、銷售、要約銷售、已銷售、進(jìn)口、出口及以其他方式商業(yè)化IC-270。IC 265是一種高度強(qiáng)效和選擇性的Syk激酶抑制劑，可發(fā)揮廣泛抗炎的作用。IC 270是針對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎而開(kāi)發(fā)的復(fù)方制劑（IC265+抗組胺藥）。兆科眼科計(jì)劃于2023年開(kāi)始III期臨床試驗(yàn)并于2024年向國(guó)家藥監(jiān)局提交新藥申請(qǐng)。

       小結(jié)

       -過(guò)敏性結(jié)膜炎可以發(fā)生于任何人群，患者數(shù)量在常見(jiàn)眼病中位居首位，其中季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎及常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎是過(guò)敏性結(jié)膜炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)形式。

       -近年來(lái)在對(duì)眼部過(guò)敏的認(rèn)識(shí)和治療方面取得了重要進(jìn)展，使得大多數(shù)形式的眼部過(guò)敏能夠被有效且安全地治療。然而，目前該領(lǐng)域的需求仍未得到滿足。

       -過(guò)敏性結(jié)膜炎新治療機(jī)制的開(kāi)發(fā)主要集中于免疫調(diào)節(jié)和免疫治療方面，海外有8種藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段。國(guó)內(nèi)方面，武漢益承生物開(kāi)發(fā)的伊匹烏肽滴眼液處于臨床II期研究中，兆科眼科與IACTA合作開(kāi)發(fā)的IC 270計(jì)劃于2023年開(kāi)始III期臨床試驗(yàn)并于2024年向國(guó)家藥監(jiān)局提交新藥申請(qǐng)。

       參考來(lái)源

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組. 我國(guó)過(guò)敏性結(jié)膜炎診斷和治療專家共識(shí)（2018年） [J]. 中華眼科雜志,2018,54(6 ): 409-414.

       [1] Villegas BV, Benitez-Del-Castillo JM. Current Knowledge in Allergic Conjunctivitis. Turk J Ophthalmol. 2021 Feb 25;51(1):45-54. doi: 10.4274/tjo.galenos.2020.11456.