百億美元眼科疾病孕育多款重磅藥，又一眼科疾病被攻破

       近日，Tarsus Pharmaceuticals宣布FDA已批準其Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治療蠕形螨性瞼緣炎。

       蠕形螨性瞼緣炎

       蠕形螨性瞼緣炎是一種常見但易被臨床忽視的傳染性眼表疾病，是蠕形螨感染瞼緣所致的慢性炎性反應性疾病，主要累及瞼緣皮膚、睫毛囊和腺體以及瞼板腺，以眼癢、眼異物感、眼干、瞼緣充血、鱗屑及睫毛根部袖套狀分泌物等為典型臨床表現(xiàn)，嚴重者可引起結膜及角膜并發(fā)癥。

       蠕形螨性瞼緣炎對瞼緣的破壞較大，且容易反復發(fā)作，導致脂質分泌減少，淚膜穩(wěn)定性下降，進而引發(fā)干眼。據統(tǒng)計，美國有2500萬例蠕形螨性瞼緣炎患者。

       目前，蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制還不明確，可能與局部機械刺激、細菌載體、炎癥反應及免疫反應有關。當前，蠕形螨瞼緣炎的治療局部驅螨治療為主，此前FDA和NMPA還未批準任何藥物治療蠕形螨性瞼緣炎。

       Xdemvy（TP-03）

       Xdemvy（TP-03）是一款新型滴眼液，其活性成分lotilaner（洛替拉納）是一種經過充分表征的抗寄生蟲劑，通過選擇性地抑制γ-氨基丁酸門控氯離子通道（GABA-Cl）根除蠕形螨。

       作為FDA批準的首 個直接靶向蠕形螨的蠕形螨性瞼緣炎治療藥物，Xdemvy獲批是基于2b/3期臨床研究Saturn-1和3期研究Saturn-2的積極結果。這兩項研究均是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，總共入組833名患者，主要終點為第43天時袖套狀分泌物等級評估的患者治愈率（袖套狀分泌物等級≤2即為治愈）。

       這兩項研究均在統(tǒng)計學意義上達到了主要終點和所有次要終點，且該藥耐受性好，研究中未發(fā)生治療相關的嚴重不良事件。

       2021年3月，聯(lián)拓生物與Tarsus Pharmaceuticals達成戰(zhàn)略合作，獲得在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化Xdemvy的授權。目前，Xdemvy在中國蠕形螨性瞼緣炎患者中開展3期研究LIBRA已完成所有受試者入組。預計該試驗將于今年第四季度取得頂線結果。期待Xdemvy早日在國內獲批上市，造福蠕形螨性瞼緣炎患者。

       近年來眼科疾病領域取得可喜進展

       作為一個具有高成長性、高壁壘的雙高賽道，眼科行業(yè)一直以來被譽為資本市場的“黃金賽道”。

       眼科疾病種類廣泛，2019年我國十大常見眼疾包括屈光不正（包括近視、遠視、老花眼及散光）、結膜炎、干眼癥、白內障、瞼緣炎、視網膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎，其中白內障是致盲的首要病因，在60歲以上的人群中發(fā)病率高達80%-90%。

       而且，眼科疾病患者基數(shù)龐大，其中我國屈光不正、干眼癥、白內障、青光眼、視網膜疾病和葡萄膜炎患者數(shù)量分別高達7億、3.6億、1.8億、0.5億、0.5億和0.23億。而據《世界視覺報告》統(tǒng)計，全球近視、老花眼、老年性黃斑病變和糖尿病視網膜病變的患病人數(shù)分別高達26億、18億、1.96億和1.46億。

       不同眼科疾病治療方法有所不同，整體來看眼科賽道集器械(如人工晶體和角膜塑形鏡)、藥物（如低濃度阿托品、抗VEGF藥和環(huán)孢素滴眼液）和服務（如屈光手術、眼病診療和醫(yī)學視光）為一體。其中我國眼科服務市場規(guī)模最大，據悉2021年其市場規(guī)模高達1595億元，較2020年增長13%左右。

       國內眼科器械賽道增長較快，市場規(guī)模已由2014年的111億元增長至2021年的375億元，近五年復合增速高達19%。

       眼科藥物廣泛應用于近視、干眼癥、青光眼、視網膜疾病等眼科疾病。隨著眼科疾病治療技術的迭代和適應癥的拓展，全球眼科藥物市場規(guī)模穩(wěn)步增長，據悉已由2016年的277億美元增長至2020年327億美元，復合年增長率為 4.2%。國內眼科藥物起步較晚，市場規(guī)模較全球存在不小差距，據悉2021年市場規(guī)模約為260億元，但國內眼科藥物市場增速較快，2016年至2021年的復合增速在8%左右。

       整體從藥物類型上看，眼科藥物除了化藥，還出現(xiàn)了不少生物制劑，尤其是抗血管內皮生長 因子（VEGF）藥物。血管內皮生長 因子（VEGF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長 因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用，參與包括癌癥、視網膜病變等在內的血管生成依賴性疾病的發(fā)生。

       目前，全球已批準多款抗VEGF藥物，如阿柏西普、康柏西普、雷珠單抗、布西珠單抗和Faricimab，這些藥物大多被批準用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）等新生血管性眼病。不過這幾款藥物類型稍有不同，其中阿柏西普、康柏西普是一種融合蛋白，布西珠單抗是一種人源化單克隆單鏈抗體片段，F(xiàn)aricimab是一種血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A靶向雙抗。

       2010年以來全球監(jiān)管機構批準的部分眼科新藥

來源：公開資料（不完全統(tǒng)計）

       市場表現(xiàn)上，諾華的雷珠單抗（商品名Lucentis）上市最早，2014年全球銷售額達到峰值（43.1億美元），但隨著競品的獲批上市，近年其銷售額出現(xiàn)下滑，2022年降至29.7億美元。拜耳的阿柏西普（商品名Eylea）獲批最晚，但卻后來居上，2015年全球銷售額開始反超雷珠單抗，隨后一直保持領先位置，2022年全球銷售額高達96.47億美元。康柏西普是我國康弘藥業(yè)自主研發(fā)的一種VEGF受體與人免疫球 蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，上市后銷售額逐年攀升，已由2018年的8.82億元增長至2022年的13.66億元。羅氏的Faricimab獲批最晚，2022年1月在美國獲批，但憑借優(yōu)異的臨床療效和每4個月給藥一次的市場優(yōu)勢，其市場潛力不可小覷。據悉，F(xiàn)aricimab 2022年銷售額為6.2億美元，業(yè)界預測其2026年銷售額有望達到18.2億美元。

       此外，隨著基因測序、基因編輯以及病毒載體遞送等技術的發(fā)展，基因療法在眼科領域也取得可喜進展。首 款眼科基因療法Luxtuma已于2017年被FDA批準用于治療RPE65等位基因突變相關的遺傳性視網膜萎縮(IRD)。Luxtuma通過rAAV2將正確的RPE65基因導入眼部，產生有功能的蛋白，恢復受損神經細胞的功能，從而恢復喪失的視力。

       而且，GenSight Biologics的基因療法Lumevoq也已在歐盟申報上市。該藥被開發(fā)用于治療Leber遺傳性視神經病變（LHON），LHON是一種遺傳性眼科疾病，主要由線粒體基因突變引起。LHON患者攜帶的基因突變大多出現(xiàn)在ND1、ND4和ND6基因上，其中ND4基因突變是導致大多數(shù)LHON病例的原因。Lumevoq旨在利用AAV2載體遞送正常人類線粒體ND4基因，且載體攜帶的ND4基因還帶有特定線粒體靶向序列，可以促進蛋白在線粒體中的表達。

       此外，我國紐福斯基因療法NR082進展也較快，其用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經病變的3期臨床試驗已在國內完成全部患者入組給藥。

       眼科潛在重磅新藥

       隨著越來越多的企業(yè)布局眼科領域，全球已出現(xiàn)多款重磅眼科新藥，如阿柏西普（Eylea）、雷珠單抗（Lucentis）、Tepezza。其中Tepezza是一種胰島素樣生長 因子1受體（I G F-1R）靶向單抗，2020年1月被FDA批準用于治療甲狀腺眼病，2022年其銷售額達19.66億美元。

       此外，目前全球還有多款潛在重磅眼科藥物，如羅氏的Faricimab(商品名：Vabysmo)、Iveric Bio/安斯泰來的Avacincaptad pegol（商品名：Zimura）、羅氏的Susvimo。

潛在重磅眼科新藥

來源：公開資料

       Susvimo，又叫雷珠單抗PDS給藥系統(tǒng)，是一個米粒大小的眼球植入裝置，通過外科手術的方式一次性植入眼睛，然后保持雷珠單抗在眼內持續(xù)釋放，并每隔六個月重新填充一次藥物。2021年10月，該藥被FDA批準用于治療先前對至少2次抗VEGF注射產生應答的新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）患者，成為FDA批準的第一個將 nAMD 患者眼球注射次數(shù)減少到每年2次的新療法，業(yè)界預測其2030年峰值銷售額約為14億美元。

       Zimura是一種新型補體C5蛋白抑制劑，通過阻斷C5蛋白的活性，可能會降低導致視網膜細胞退化的補體系統(tǒng)的活性，并可能減緩地圖樣萎縮（GA）的進展。目前，該藥用于治療繼發(fā)于年齡相關性黃斑變性的黃斑地圖狀萎縮的新藥申請正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年8月19日。

       總結

       作為黃金賽道，眼科疾病是國內外藥企必爭之地，諾華、羅氏、拜耳等企業(yè)在該領域已取得不錯成績，尤其是羅氏，手握兩款潛在重磅藥物。而且，除了常見的眼科疾病，一些罕見眼科疾病如Leber遺傳性視神經病變也已迎來突破，迎來首 款治療藥物。期待未來越來越多眼科疾病被攻破。

       參考資料

       1.《聯(lián)拓生物合作伙伴Tarsus Pharmaceuticals宣布TP-03在治療蠕形螨瞼緣炎的第二項關鍵試驗中獲得積極頂線數(shù)據》.LianBio 聯(lián)拓生物.2022-05-04

       2.《上市第2年即成重磅炸 彈：I G F-1R抗體Tepezza》.醫(yī)藥筆記 .2021-08-04

       3.《沙利文發(fā)布《眼科藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告》. 醫(yī)藥觀瀾.2022-07-14

       4.《百億美元眼科市場！恒瑞信達齊上陣，國內企業(yè)角逐賽》.一度醫(yī)藥. 2023-04-18