一文梳理：新藥研發(fā)到上市全流程

        新藥研發(fā)是醫(yī)藥公司運轉的齒輪，推動公司發(fā)展，是一項投資高、風險高、周期長，競爭激烈，但利潤率高的工程。10年時間，花費10億美元，研發(fā)一款新藥，無論是利益的驅動，還是拯救萬千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。

        一款新藥從研發(fā)到上市，都要經(jīng)歷那些過程呢？本文以小分子藥物為例，大致梳理整個流程。

        新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生又互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的標志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進行系統(tǒng)的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。

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新藥研究階段

        研究階段包括四個重要環(huán)節(jié)，即藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認、先導化合物（lead compound）的確定、構效關系的研究與活性化合物的篩選、候選藥物（candidate）的確定。

        1 藥物作用靶點及生物標記的選擇與確認

        早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane 在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫(yī)學獎?，F(xiàn)代生物醫(yī)學的研究進展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標。

        一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。通俗易懂一點解釋，如果把疾病比作一把鎖，那么靶點為鎖芯，如若找到鎖芯，研究出鎖芯的立體結構，那么我們就可以根據(jù)它的立體結構為其配備一把專有的鑰匙，那么該新藥即為這把專有的鑰匙。

        2 先導化合物（lead compound）的確定

        一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學家（medicinal chemist）首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產(chǎn)物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據(jù)靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；還可以根據(jù)文獻報道或以前其它項目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應等等。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構對某一靶標的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優(yōu)秀的化合物。

        3 構效關系的研究與活性化合物的篩選

        圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結構的構效關系分析，進一步有效的指導后續(xù)的化合物結構優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

        4 候選藥物（candidate）的確定

        候選藥物的確定標志著分子設計、化學合成、生物評價循環(huán)反饋的完成，達到了新藥開發(fā)的標準。候選藥物的確定也沒有統(tǒng)一的標準，每個項目選擇的候選藥物數(shù)量也不盡相同，總的趨勢是要求候選藥物具有較好的成藥性，為了降低研發(fā)失敗的概率、縮短開發(fā)時間，候選藥物的選定一般要遵循以下原則。

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新藥開發(fā)階段

        候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進入開發(fā)階段，開發(fā)階段主要分為以下五個環(huán)節(jié)：臨床前實驗、臨床研究、新藥申請、批準上市、上市后檢測。

        1 臨床前實驗

        ·化學、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

        新藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠實現(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著項目的推進，工藝部門會根據(jù)需要設計全新合成路線，開發(fā)合理生產(chǎn)工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。

        ·藥代動力學（Pharmacokinetics, PK）

了解藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數(shù)據(jù)可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。

        ·安全性藥理（Safety Pharmacology）

        證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

        ·毒理研究（Toxicology）

        毒理研究種類較多，包括急性毒 性、亞急性毒 性、慢性毒 性、生殖毒 性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒 性）是可容許在臨床試驗階段再進行。

        ·制劑開發(fā)

        制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開發(fā)，所有研究圍繞毒理學研究和一期臨床時方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項目推進，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥對在胃酸里面會失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過制劑來部分解決這個問題。

        前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協(xié)調(diào)的關系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開展合成路線的選擇，開發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和9-12個月后開展I期臨床用藥的需求。

        2 臨床研究(Clinical studies)

        當一個化合物通過了臨床前試驗后，需要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應用于人體試驗。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料；以及計劃將在什么地方，由誰以及如何進行臨床試驗的說明；新化合物的結構；給藥方式；動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒 性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過倫理審評委員會（Institutional Review Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進程和結果。在美國，如果在提交申請后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進行人體試驗。在中國則需要獲得NMPA正式批準，方可進入臨床。

         1  Ⅰ期臨床試驗

        在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗，稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少），在嚴格控制的條件下，給不同劑量（隨著對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗于健康志愿者，住院以進行24小時的密切監(jiān)護，仔細監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。

        同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量?？梢?Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。

         2  Ⅱ期臨床試驗

        為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100－500名相關病人進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

        將試驗新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評價藥物的藥代動力學和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據(jù)具體目的也可以采取其他設計形式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。

         3  Ⅲ期臨床試驗

        當一個新藥推進到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進到了相應的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。

        Ⅲ期的臨床試驗通常需1000－5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴格監(jiān)控下，進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關系。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關參數(shù)進行對照和雙盲法試驗（醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病人志愿者身上，進行擴大的多中心臨床試驗。最后，根據(jù)嚴格統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新藥是否優(yōu)于（superior）或不差于（not inferior）市場現(xiàn)有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據(jù)的關鍵階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分，無疑是整個臨床試驗中最重要的一步。三期臨床研究往往持續(xù)好幾年。
        除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差，所以應當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒 性和不同的藥物代謝動力學性質(zhì)等特點，因此在決定藥物應用于兒童人群時，權衡療效和藥物不良反應應當是一個需要特別關注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規(guī)定。

        上述任何一步反饋得到的結果不好，都有可能讓一個候選藥物胎死腹中。最悲慘的結果可能是這個項目就直接被取消了。2007年，Merck有四個三期臨床藥物失敗。

        能夠通過全部3期臨床評價而上市的新藥越來越少，部分原因是開發(fā)出比市場上現(xiàn)有藥物綜合評價更好的新藥越來越難。而一個藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個耗資巨大的過程。公開數(shù)據(jù)表明，平均下來一個新藥要花費約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因為藥物研發(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢同時展開多個項目研究，小公司又沒有那么多的財力完成藥物研發(fā)的全部流程。現(xiàn)在的藥物研發(fā)的一個趨勢是，小公司反而能夠更好的找準市場上的空缺，開發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時大公司通過并購小公司或者購買專利（或者使用權），將這個項目買過來繼續(xù)開發(fā)。如果是購買專利的情況，則會根據(jù)這個項目最后能夠進展到哪個階段，完成后相應得再支付給小公司一筆“獎金”，叫做milestone。

        3 新藥申請（New drug application, NDA）

        完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料。通常一份新藥申請材料可多達100000 頁，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應在6個月內(nèi)審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時間內(nèi)完成。中國藥監(jiān)局也在努力改進工作，期望縮短審批時間。

        4 批準上市 

        新藥申請一旦獲得藥監(jiān)部門批準，該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對于有些藥物藥監(jiān)部門還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

        如果能夠走到這一步，那么暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批準上市了并不代表這個藥物就高枕無憂了。因為還有后面一步。

        5 IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）

        藥物在大范圍人群應用后，需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行監(jiān)測。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測結果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批準上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴重不良反應，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會被監(jiān)管部門強制要求加注警告說明，甚至下架。如Merck的抗關節(jié)炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風險于2004 年“主動”撤離市場。

        新藥研發(fā)是一個高風險，高投入，當然也是高回報的行業(yè)。研發(fā)周期長，涉及多學科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。如果一個新藥研發(fā)機構各專業(yè)職能部門配套合理，各專業(yè)人員能夠做好各自的本職工作，又注重各專業(yè)間的配合和與藥監(jiān)局的及時溝通，新藥研發(fā)管理并不復雜，只要有一個負責任的項目管理員，根據(jù)約定的項目關鍵時間節(jié)點及時協(xié)調(diào)各個職能部門的工作，項目就可按計劃有序進行。

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產(chǎn)業(yè)前景

        創(chuàng)新藥是科技屬性非常強的行業(yè)，其代表的是最尖端的生命科學和生物科技，可以說生物醫(yī)藥行業(yè)的新技術也是層出不窮。

        一方面稍有接觸醫(yī)藥行業(yè)的都知道，一旦新藥研發(fā)成功，尤其是First in Class的一些新藥，上市后給藥企帶來的回報是非常豐厚的；另一方面國內(nèi)很少關注新藥研發(fā)失敗的問題，這和前期國內(nèi)新藥研發(fā)以Me Too和Me Better型的新藥研發(fā)為主有關，但是隨著現(xiàn)有靶點研發(fā)管線的擁擠程度越來越高，找尋First in Class的機會就變得更為重要，研發(fā)失敗的風險也將迅速擴大，實際上即使進入臨床階段的新藥，成功上市的比例也僅有十分之一左右。

        因此可以說創(chuàng)新藥是十足的“高風險”+“高收益”的行業(yè)。面對這樣一種行業(yè)屬性，該如何把握行業(yè)大的發(fā)展機遇，核心是賽道、團隊、格局，三者缺一不可。

        首先，賽道很大程度上決定高度，賽道的選擇列在首位。其次，研發(fā)團隊和核心高管是創(chuàng)新藥企的靈魂，一個或幾個核心的靈魂人物帶領的一個研發(fā)團隊搭建出的研發(fā)平臺是一家藥企最核心的競爭力。最后，創(chuàng)新藥的投資需要更大的格局，包括醫(yī)療保健支出不會因為仿制藥的帶量采購而下降，反而是給了創(chuàng)新藥、創(chuàng)新器械和醫(yī)療服務更大的施展空間，中國未來會是幾千億美元級別的創(chuàng)新藥市場。

        本文來源 | 藥網(wǎng)在線、同寫意Biotech

        參考文獻:

        1.部分圖片來源于網(wǎng)絡；

        2.引用《新藥注冊管理辦法》、《CDER handbook》-FDA、《高通量篩選技術》、《新藥臨床前藥理毒理評價申報 》、《藥物臨床試驗基礎知識》、《新藥研發(fā)過程經(jīng)歷了什么？》、《新藥研發(fā)基本解析》等。