近2億患者，國(guó)產(chǎn)藥企竟挖到了下一個(gè)“金礦”

       創(chuàng)新藥研發(fā)的最大前景，就在于解決臨床未被滿足的需求。

       痛風(fēng)疾病就存在巨大的未被滿足的臨床需求，不僅全球患者人數(shù)持續(xù)增加并趨向年輕化，而且現(xiàn)有治療藥物尚存不足，使得抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出高景氣度。

       例如，恒瑞醫(yī)藥、一品紅、益方生物和三生國(guó)健等國(guó)內(nèi)藥企，都希望從這一賽道中挖到下一個(gè)“金礦”。

       01

       賽道雖小，但前景廣闊

       用一句話來形容抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)的前景，就是“賽道雖小，但前景廣闊”。

       根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模為26億美元，換算成人民幣也僅為百億賽道，而中國(guó)的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模也僅有28億元。相較于腫瘤、自身免疫這些“超級(jí)大賽道”，可謂“小巫見大巫”。

       不過，龐大的患者人數(shù)、快速上升的患病率，以及現(xiàn)有治療藥物普遍存在安全性問題，導(dǎo)致患者對(duì)新型藥物的需求強(qiáng)烈，也讓抗痛風(fēng)藥賽道展現(xiàn)出了廣闊的市場(chǎng)前景。

       痛風(fēng)和高尿酸血癥是兩種不同的疾病，卻都是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，而且高尿酸血癥是痛風(fēng)的重要發(fā)病基礎(chǔ)，痛風(fēng)的發(fā)生往往伴隨著高尿酸血癥。另外，高尿酸和痛風(fēng)還極易引起高血壓、脂肪肝、慢性腎病和心腦血管等并發(fā)癥。

       由于生活方式和飲食習(xí)慣的變化，全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)持續(xù)增加。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)達(dá)9.3億人，其中中國(guó)患病人數(shù)達(dá)到1.7億人，患者人數(shù)相當(dāng)龐大，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。

       不僅如此，我國(guó)高尿酸血癥已經(jīng)呈現(xiàn)出年輕化、患病率提升的趨勢(shì)。根據(jù)《2021中國(guó)高尿酸及痛風(fēng)趨勢(shì)白皮書》，基于醫(yī)鹿康福慢病管理平臺(tái)的的線上用戶調(diào)研顯示，18-35歲的年輕高尿酸血癥及痛風(fēng)患者占比近60%，但患者的依從性、知曉率較低，有70%的患者在出現(xiàn)不適后才前往醫(yī)院就診。

       這意味著，未來隨著新型安全有效的藥物獲批上市，將會(huì)充分打開市場(chǎng)空間。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)2030年全球和中國(guó)的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到77億美元、108億元。

       02

       患者需求強(qiáng)烈，市場(chǎng)空間卻被壓制

       現(xiàn)有藥物存在較大局限性，是壓制抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)空間的主因。

       目前全球已上市的三種高尿酸血癥/痛風(fēng)治療藥物，多數(shù)存在副作用或療效不佳的問題。

       第一類是黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），通過抑制黃嘌呤氧化酶來減少尿酸的產(chǎn)生，從而降低血尿酸水平，藥物包括別嘌醇、非布司他和托匹司他，但該類藥物療效欠佳（約 20%-30%患者治療后無響應(yīng)），且存在安全性問題。

       第二類是促進(jìn)尿酸排泄的藥物——尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）抑制劑，主要通過抑制URAT1的功能，促進(jìn)尿酸從腎臟排泄，從而降低血尿酸水平，比如默克的丙磺舒、賽諾菲的苯溴馬隆、阿斯利康的雷西納德、多替諾雷。

       但URAT1抑制劑的副作用較大，丙磺舒在患者服用初期會(huì)顯著增加腎臟中尿酸含量，增加腎結(jié)石和其他腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)；苯溴馬隆有較嚴(yán)重的肝臟毒性作用，用藥后存在產(chǎn)生爆發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，不僅沒能獲得FDA批準(zhǔn)上市，在歐洲上市后還因肝臟毒性被撤市；雷西納德雖然于2015年獲得FDA批準(zhǔn)上市，之后卻因腎臟毒性被黑框警告，并于2019年撤市。

       可見，除了富士的多替諾雷于2020年獲批以外，其他XOI抑制劑、URAT1抑制劑獲批時(shí)間都在2015年以前，甚至是上世紀(jì)六七十年代的產(chǎn)品?？杉幢闶切芦@批的多替諾雷，目前也只在日本上市，用藥劑量低。

       此外，還有一種治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的藥物——尿酸氧化酶類，主要是催化尿酸氧化為分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平，包括長(zhǎng)效尿酸氧化酶的普瑞凱希和基因重組尿酸氧化酶的拉布立酶。但由于尿酸氧化酶屬于重組蛋白分子，用藥后有產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致療效降低。

       在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆是痛風(fēng)患者降尿酸的一線用藥。其中，由于非布司他有著更強(qiáng)的降血尿酸活性和更好的耐受性，于2013年在國(guó)內(nèi)上市后便迅速放量。

       即便之后經(jīng)過國(guó)家集采后降價(jià)大降、銷售額下滑，非布司他在醫(yī)院終端的銷售量仍呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2021年銷售量同比增長(zhǎng)49.95%（40mg），牢牢占據(jù)國(guó)內(nèi)抗痛風(fēng)藥“一哥”寶座。

       可話又說回來，現(xiàn)有藥物在有效性和安全性上都有可以改進(jìn)的空間，加上治療痛風(fēng)需要長(zhǎng)期用藥，患者對(duì)安全有效的創(chuàng)新藥物自然有著強(qiáng)烈的需求。

       這意味著，那些能夠開發(fā)出療效更好、安全性更高的新產(chǎn)品的藥企，必將成為市場(chǎng)追捧的“香餑餑”。

       03

       新型URAT1抑制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈：恒瑞、一品紅……

       盡管以往的URAT1抑制劑存在明顯不足，但由于大約90%的尿酸重吸收是由URAT1介導(dǎo)，理論上抑制它就能增加尿酸的排出量，從而降低血尿酸、減少痛風(fēng)的患病及發(fā)病概率。

       因此，URAT1仍是最有價(jià)值的靶點(diǎn)，而開發(fā)的重點(diǎn)就在于降低毒副作用、提高安全性。

       目前，國(guó)內(nèi)已有10多家藥企在研發(fā)新型URAT1抑制劑，包括恒瑞醫(yī)藥、一品紅、益方生物和海創(chuàng)藥業(yè)等，競(jìng)爭(zhēng)可謂相當(dāng)激烈。

       恒瑞醫(yī)藥自研的SHR4640，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)高選擇性的強(qiáng)效URAT抑制劑，單藥治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥已處于Ⅲ期臨床，而且聯(lián)合非布司治療痛風(fēng)患者高尿酸血癥已處于Ⅱ期臨床，療效更佳。

       益方生物自研的D-0120已完成國(guó)內(nèi)IIa期臨床試驗(yàn)，不僅劑量大大低于雷西納德的上市劑量，在4mg的劑量下即可達(dá)到200mg雷西納德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日給藥4mg劑量下患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率達(dá)80%，顯示出了優(yōu)良的降尿酸效果。

       此外，D-0120與非布司他聯(lián)用的效果比單藥效果明顯增強(qiáng)，也沒有增加毒性和副作用，而且今年4月還在美國(guó)啟動(dòng)了D-0120與別嘌醇聯(lián)用的II期臨床，尋求多點(diǎn)突破。

       一品紅自研的AR882是新一代尿酸排泄促進(jìn)劑，定位為治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的一線用藥，頑固性痛風(fēng)石的突破性療法藥物及慢性腎病用藥，此前已獲得美國(guó)FDA支持推進(jìn)全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       根據(jù)全球Ⅱb期臨床結(jié)果顯示，痛風(fēng)患者入組sUA（血尿酸濃度）平均基線為8.6mg/dL，12周治療完成后，75mg劑量組中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg劑量組中位sUA降低至5.0mg/dL，展現(xiàn)出良好的有效性和安全性，并且克服了雷西納德和苯溴馬隆肝腎毒性高的缺點(diǎn)，對(duì)于治療痛風(fēng)伴隨慢性腎病患者具有明顯的安全優(yōu)勢(shì)，有望實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)。

       海創(chuàng)藥業(yè)自研的HP501采用全新分子結(jié)構(gòu)，臨床結(jié)果顯示具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前正在中國(guó)推進(jìn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       胰島素龍頭通化東寶布局了2款抗痛風(fēng)/高尿酸血癥創(chuàng)新藥，其中THDBH130/THDBH130片是以URAT1為靶點(diǎn)的排尿酸藥物，臨床結(jié)果顯示具有良好的安全性及耐受性，單次服藥后即可劑量依賴性降低血尿酸水平，連續(xù)服藥后，降尿酸效應(yīng)較單次服藥更顯著，目前臨床IIa期試驗(yàn)已完成數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定和揭盲。

       THDBH150/THDBH151片是痛風(fēng)雙靶點(diǎn)抑制劑，作用機(jī)制獨(dú)特，既能抑制黃嘌呤氧化酶（XO），從源頭上減少尿酸的產(chǎn)生，也可抑制腎小管URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)尿酸重吸收，加快尿酸排除，目前已處于Ⅰ期臨床。

       先聲藥業(yè)則是引進(jìn)了JWP公司的SIM0295，目前后者正在韓國(guó)開展IIb期臨床試驗(yàn)，也顯示出良好的臨床療效和安全性。

       04

       抗痛風(fēng)生物藥競(jìng)爭(zhēng)格局緩和：長(zhǎng)春高新、三生國(guó)健

       除小分子化藥URAT1抑制劑外，還有一些國(guó)內(nèi)藥企布局了治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的生物藥（IL-1β抗體和尿酸酶類藥物），包括金賽藥業(yè)（長(zhǎng)春高新控股子公司）、天境生物和三生國(guó)健等，競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)緩和。

       在IL-1β單抗領(lǐng)域，已經(jīng)有諾華研發(fā)的Ilaris(canakinumab，卡那單抗）獲批上市，2020-2022年銷售額分別為8.7億美元、10.6億美元、11.3億美元。

       laris是美國(guó)第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)發(fā)作的生物制劑。2023年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了laris用于非甾體抗炎藥（NSAID）和秋水 仙堿禁忌癥、不能耐受或不能提供足夠的應(yīng)答以及不適合重復(fù)使用皮質(zhì)類固醇的成年痛風(fēng)發(fā)作患者的對(duì)癥治療。

       國(guó)內(nèi)尚無自主針對(duì)IL-1β的單抗上市，考慮到我國(guó)人口基數(shù)大及在腫瘤、心血管等中的潛在應(yīng)用，此類藥物需求量巨大。

       目前，金賽藥業(yè)研發(fā)的IL-1β單抗金納單抗，正在推進(jìn)多項(xiàng)適應(yīng)癥，其中進(jìn)度最快的是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，已經(jīng)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       三生國(guó)健研發(fā)的SSGJ-613是一個(gè)全新的抗IL-1β抗體，具有全新的可變區(qū)序列，與目前已上市的同靶點(diǎn)產(chǎn)品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏單抗）具有完全不同的結(jié)合表位，目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的II期臨床試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)。

       除了URAT1抑制劑和IL-1β單抗以外，信達(dá)生物還于2022年底斥資6.6億元向LG化學(xué)引進(jìn)了潛在BIC產(chǎn)品Tigulixostat（IBI-128），是一款治療痛風(fēng)患者高尿酸血癥的全新非嘌呤類似物黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），用于治療痛風(fēng)患者高尿酸血癥的慢性管理。LG化學(xué)已于2022年第四季度啟動(dòng)Tigulixostat國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)。

       結(jié)語(yǔ)：從國(guó)內(nèi)藥企布局的豐富管線不難看出，一道屬于抗痛風(fēng)藥領(lǐng)域的“寶藏之門”正在被打開。而且，其中已經(jīng)有不少新藥處于臨床后期階段，就看誰能率先找到“寶藏”了。