超長效「降脂王者」即將抵達戰(zhàn)場

熱門推薦：降脂 , LDL-C , VERVE-101 ,

作者：四月的雨來源：藥智網

2024-02-28

近年來，多種新型降脂藥物不斷涌現(xiàn)，如PCSK9靶點藥物、單抗類藥物以及siRNA藥物，相比于經典的他汀類藥物，這些藥物提升了患者用藥的順應性，如siRNA降脂藥物Inclisran可實現(xiàn)每半年注射一次便可持續(xù)起效。

然而，近期一款超長效「降脂王者」浮出水面，將長效降脂藥物推至新高度：

由Verve Therapeutics研發(fā)的基因編輯藥物VERVE-101可能實現(xiàn)一次給藥、終生降脂，并通過動物實驗及臨床1期試驗初步得到證實。

降脂一勞永逸？

對于基因編輯技術大家可能都不陌生，2023年全球首款基于CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy已經正式獲批上市。而VERVE-101所用到的基因編輯技術不同于CRISPR/Cas9，可以稱之為CRISPR/Cas9技術的升級版。

VERVE-101采用了單堿基編輯技術（BEs），即可以將特定的堿基進行替換，如將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通過這種技術，成功使PCSK9基因失活，進而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。

VERVE-101首先在靈長類動物動物上進行了有效性及耐受性驗證，試驗結果顯示，VERVE-101可降低動物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，藥物可持續(xù)起效476天。該結果將成為VERVE-101可長效降脂或永久降脂的關鍵性證據(jù)。

此外，臨床1期數(shù)據(jù)顯示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg試驗組患者的3名受試者血液中PCSK蛋白水平分別下降47%、59%以及84%，詳見下圖1。

PCSK蛋白下降水平

圖1 PCSK蛋白下降水平

圖片來源：參考文獻1

對于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg試驗組2名受試者血液中LDL-C分別下降39%和48%，0.6 mg/kg試驗組受試者下降55%，詳見下圖2。

LDL-C下降水平

圖2 LDL-C下降水平

圖片來源：參考文獻1

最為重要的是，在0.6 mg/kg試驗組，LDL-C下降水平在180天時仍保持穩(wěn)定，下降水平為55%，詳見下圖3。

LDL-C下降水平可維持180天

圖3 LDL-C下降水平可維持180天

圖片來源：參考文獻1

該藥物具體能夠起效多久，目前仍在跟進中，但是通過動物實驗以及臨床試驗數(shù)據(jù)，長效/永久降脂似乎成為可能。如果VERVE-10最終被證明是安全有效的，并且可以持續(xù)多年甚至永久降脂，那么該藥物將有劃時代的意義。

CRISPR，

當之無愧的基因編輯王者

基因編輯是一種直接對遺傳物質中的特定序列進行定點敲除、插入或突變的技術。隨著對基因編輯技術的不斷發(fā)展，CRISPR技術的出現(xiàn)使基因編輯技術發(fā)生了質的飛躍。

基因編輯技術有鋅指核酸酶技術(ZFNs)、類轉錄激活因子效應核酸酶技術(TALENs)以及規(guī)律成簇間隔的的短回文重復序列技術（CRISPR）。目前臨床應用最火的當屬CRISPR基因編輯技術，而CRISPR基因編輯主要分為3種技術，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。

1、CRISPR/Cas9：造就全球首款基因編輯藥物

CRISPR/Cas9基因編輯技術是首個被改造后用于人體細胞基因修飾?；诖思夹g，2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy在英國批準上市，用于治療12歲及以上輸血依賴性地中海貧血或伴有復發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細胞病患者。

臨床數(shù)據(jù)顯示，Casgevy對于12個月內減輕患者疼痛感的有效性可達97%，對于減輕患者輸血需求的有效性可達到93%

除獲批的Casgevy，還有多款基于CRISPR/Cas9技術的藥物處于臨床階段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。

2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因編輯的未來之星

單堿基編輯技術（BEs）被譽為基因編輯未來之星，因為該技術可精確、高效地將DNA或者RNA中的一個堿基替換為另一個堿基。單堿基編輯技術由于具有不產生雙鏈斷裂、無需供體、高效、精準、以及安全等特點，逐漸成為基因編輯領域的新寵。但是該技術無法做到堿基的隨意替換，目前只能將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T）、將腺嘌呤（A）替換為鳥嘌呤（G）以及將C替換為G等幾種。

而有望終生降脂的基因編輯藥物VERVE-101就是基于此技術，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等藥物也是基于此技術，目前也已經處于臨床研究階段。

3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可實現(xiàn)任意堿基的替換

PEs是繼BEs之后研發(fā)的又一款精準基因編輯技術，BEs只能完成部分堿基的替換，而PEs可以完成全部12種堿基的替換，除此以外，PEs還能完成任意堿基的插入、缺失。

從機理來看，PEs更像是BEs的升級版，但是，PEs目前存在編輯效率較低的問題，這一問題也制約著PEs技術的發(fā)展。

目前，雖然PEs領域還沒有產品進入臨床，但是多項研究已經進入至動物實驗階段，相信距離臨床研究已經不遠了。

驚現(xiàn)口服藥物，

全球在研CRISPR基因編輯藥物盤點

除已獲批上市的Casgevy外，目前全球還有多款CRISPR基因編輯藥物處于臨床階段或臨床前階段，適應癥包括心血管疾病等慢性病以及傳統(tǒng)的β-地中海貧血以及視網膜色素變性等遺傳性疾病。

從劑型來看，目前在研的CRISPR基因編輯藥物絕大多數(shù)為注射劑型，但是有一款較為特殊，為口服劑型，那就是由SNIPR Biome Aps所研發(fā)的SNIPR001。

表1 全球在研基因編輯藥物（部分）

全球在研基因編輯藥物（部分）