2月29日是國際罕見病日，是由歐洲罕見病組織eurordis在2008年2月29日發(fā)起并組織的。之所以選擇這個特殊的日子，就是彰顯罕見病的特殊性，喚起人們對于罕見病群體和開發(fā)孤兒藥的關(guān)注。在沒有2月29日的年份中，罕見病日為2月28日。
罕見病的定義在不同的地區(qū)有不同的標(biāo)準，但都是基于疾病的發(fā)生頻率。歐盟將罕見病定義為患病率小于2000分之一的疾病。在美國，1983年《孤兒藥法案》將影響美國人數(shù)少于20萬的疾病視為罕見病。2021年，在中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學(xué)科專家研討會上《中國罕見病定義研究報告2021》發(fā)布，將中國罕見病定義為“新生兒發(fā)病率低于1/10000，患病率低于1/10000，患病人數(shù)低于14萬的疾病”。
罕見病的特點是診斷困難、潛在的嚴重性（通?？赡芪＜吧┮约叭狈τ行У闹委煼椒?。例如，嬰兒Tay–Sachs病（由HEXA基因中α亞基的雙等位突變引起），它是一種罕見但嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病。這種疾病導(dǎo)致酶活性降低，從而影響神經(jīng)細胞的功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退化和許多嚴重的癥狀，患者的預(yù)期壽命為3-5年，目前尚無治療方法。
據(jù)估計全球約有8000種已知罕見疾病影響著全球6%的人口，即1億人左右。罕見病患者及其家人面臨著巨大的身體、心理和社會挑戰(zhàn)。從經(jīng)濟角度考慮，減少罕見（通常是遺傳）疾病的負擔(dān)仍然是一個重大挑戰(zhàn)。例如在澳大利亞，患有單基因或染色體疾病的人占人口的0.5%，但占住院人數(shù)的1.9%和住院費用的1.5%。在美國，患有罕見疾病苯丙酮尿癥的治療費用，對受影響的家庭來說是一個相當(dāng)沉重的負擔(dān)。
2023年CDER批準的55款新藥中，有超過半數(shù)為針對罕見病和超罕見病的孤兒藥（30款），具體情況見表1。
表1. 2023年CDER批準的孤兒藥
除了表1中介紹的CDER批準的孤兒藥之外，CDER在2023年也批準了多款針對罕見病的先進療法，其中最引人矚目的當(dāng)屬Sarepta的針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys。下文整理了2024年罕見病療法的最新突破，以供讀者交流。
01
mRNA療法針對罕見肝病
由倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）、倫敦國王學(xué)院和Moderna科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)組成的研究小組發(fā)現(xiàn)，mRNA可用于在小鼠模型中糾正一種罕見的遺傳性肝病：精氨基琥珀酸尿癥（argininosuccinic aciduria）。
精氨基琥珀酸尿癥是一種遺傳性代謝紊亂，會影響身體分解蛋白質(zhì)的方式，可能導(dǎo)致血液中氨含量升高。受到這種疾病影響的患者，還存在谷胱甘肽調(diào)節(jié)失衡的情況。Moderna贊助的mRNA療法已經(jīng)在其它罕見遺傳性代謝病，諸如丙酸血癥和甲基丙二酸血癥中進行臨床研究。
mRNA疫苗在Covid-19流行期間發(fā)揮的中流砥柱作用幫助這種療法登堂入室，它不僅對疫苗開發(fā)產(chǎn)生了革命性影響，同時也在罕見病療法的開發(fā)中產(chǎn)生了重要的推動作用。同mRNA疫苗類似，治療性的mRNA藥物也需要借助脂質(zhì)微滴的保護進行小鼠靜脈注射，并靶向肝細胞，這是由于mRNA分子本身的高度不穩(wěn)定性所決定的。對于小鼠來說，每次mRNA治療的效果只能持續(xù)大約7天，因此在長達8周的時間內(nèi)每周進行一次注射。但研究人員認為，在人體使用的情況下可以增加兩次注射之間的間隔。
研究人員發(fā)現(xiàn)，所有出生時患有精氨基琥珀酸尿癥且未經(jīng)治療的小鼠都會在出生后的前兩周內(nèi)死亡，而出生時接受mRNA治療的小鼠則存活了三個月以上。他們認為mRNA療法對于無法治愈的遺傳性疾病，尤其是肝臟疾病具有巨大的治療潛力。
02
晚期胰腺癌療法BPM31510
2024年1月18日至20日在舊金山舉行的ASCO胃腸癌年度研討會上，BPGbio宣布了其主要候選藥物BPM31510在晚期胰腺癌患者中進行的IIa期臨床試驗的新數(shù)據(jù)。BPGbio是一家專注于腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)和罕見疾病的人工智能生物制藥公司。
BPM31510是一種胰腺癌治療藥物，已獲得FDA孤兒藥資格認定。BPM31510被納米脂質(zhì)封裝，靶向腫瘤微環(huán)境并以最小的毒性誘導(dǎo)癌細胞死亡。它通過調(diào)節(jié)高度侵襲性實體瘤中的線粒體氧化磷酸化來實現(xiàn)這一點，對BCL-2蛋白家族產(chǎn)生直接影響。
BPGbio計劃繼續(xù)研究BPM31510在胰腺癌中的IIb期研究，觀察其與吉西他濱聯(lián)合作為一線療法的效果。此外，BPGbio也在進行一項IIb期試驗（NCT04752813），研究BPM31510聯(lián)合維生素K和標(biāo)準放化療治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者。
03
急性髓系白血病療法PTX-252
Pleco Therapeutics治療急性髓系白血?。ˋML）的先導(dǎo)化合物PTX-252獲得了FDA授予的孤兒藥資格。
AML是一種異源性血液惡性腫瘤，起源于骨髓中未成熟的白細胞。AML通常會迅速擴散到血液，然后擴散到身體的其他部位，包括淋巴結(jié)、脾 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。AML主要是一種成年疾病，新診斷的AML患者的中位年齡約為67歲。全球范圍內(nèi)AML的發(fā)病率估計為每年35萬例。PTX-252是一種新型分子實體，可以提高癌細胞對化療的敏感性。
04
骨髓纖維化療法Omjjara
歐盟委員會2月8日授予了GSK的Omjjara（momelotinib）營銷授權(quán)。Omjjara是一款每日一次的口服JAK1/JAK2和激活素A受體1型（ACVR1）抑制劑。它是歐盟首 個獲得授權(quán)治療原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化，或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化，以及患有Janus激酶（JAK）的中度至重度貧血成人患者的藥物。
圖1. momelotinib結(jié)構(gòu)式
骨髓纖維化是一種罕見的血癌，會破壞人體正常的血細胞生成。歐盟每1萬人中有1 人患有骨髓纖維化，大約40%的患者在診斷時患有中度至重度貧血。輸血依賴的患者預(yù)后不良，生存期縮短。Omjjara的批準為患有中度至重度貧血的成人骨髓纖維化患者提供了治療的靈活性。
Momelotinib具有獨特的作用機制，對三個關(guān)鍵信號通路具有抑制能力：Janus激酶 （JAK）1、JAK2和I型激活素A受體（ACVR1）。JAK1和JAK2的抑制可能改善全身癥狀和脾腫大。此外，抑制ACVR1會導(dǎo)致循環(huán)鐵調(diào)素水平降低，可能有助于貧血相關(guān)癥狀的緩解。Momelotinib在2023年9月已經(jīng)獲得了FDA的批準。
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