紡錘體組裝是決定染色體精確分離的重要前提，是有絲分裂/減數分裂的關鍵事件之一。紡錘體組裝過程主要包括紡錘體微管聚合以及紡錘體雙極化（spindle bipolarization）。紡錘體微管聚合啟動后，伴隨一系列形態(tài)變化，最終形成雙極狀紡錘體，這一過程被稱為紡錘體雙極化。雙極化異常會導致紡錘體組裝失敗、破壞有絲分裂/減數分裂、引起細胞/卵子發(fā)育異常。
與有絲分裂細胞相比，人卵母細胞紡錘體組裝機制存在特殊性，但研究尚處于起步階段，有諸多未解之謎。2016年，復旦大學生物醫(yī)學研究院王磊/桑慶團隊在 NEJM 發(fā)表論文，發(fā)現靈長類特異β-微管蛋白TUBB8是人卵紡錘體的主要成員，其功能缺陷導致人卵成熟障礙，揭示了人卵紡錘體組成的獨特性；2022年，該團隊在 Science 發(fā)表論文，又發(fā)現了人卵中存在前所未知的微管組織中心-huoMTOC，發(fā)揮聚合紡錘體微管的作用從而啟動紡錘體的組裝，進一步說明人卵紡錘體的獨特之處。
然而，紡錘體微管聚合啟動之后，最終雙極狀紡錘體是如何形成的？紡錘體雙極化過程中有哪些關鍵分子參與？雙極化異常又將如何導致生殖障礙發(fā)生？這些科學問題的答案一直未知。
2024年8月23日，復旦大學生物醫(yī)學研究院王磊/桑慶/武田宇團隊聯合上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院李文團隊，在 Science 期刊發(fā)表了題為：Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes 的研究論文。
該研究發(fā)現，人卵紡錘體微管聚合啟動后，會經歷一段較長時間的 “多極紡錘體”（Multipolar spindle）階段，而后才形成雙極狀紡錘體，同時發(fā)現了調控紡錘體雙極化的關鍵蛋白，并在臨床多個卵子和胚胎發(fā)育異?；颊咧需b定到編碼這些關鍵蛋白的基因存在突變，從而揭示了人卵紡錘體雙極化的獨特生理病理機制。
首先，研究團隊通過免疫熒光和活細胞時間序列成像，對減數分裂開始后的人卵紡錘體組裝過程進行了高分辨實時觀察。結果顯示，人卵母細胞核膜破裂之后，染色體動粒會相聚成簇。隨后，新生微管負端在動粒附近聚合并初步形成紡錘體的極，將其命名為“小極（Minor pole）”。在第一次減數分裂前中期，多個“小極”組裝形成典型的“多極紡錘體”，多極紡錘體狀態(tài)持續(xù)長達7-9個小時。在此期間，小極的數目逐漸增多并聚集，直到第一次減數分裂中期形成兩個“大極（Major pole）”，最終完成紡錘體雙極化過程-多極紡錘體轉變?yōu)殡p極紡錘體。以上過程與有絲分裂及其他哺乳動物卵母細胞的紡錘體雙極化過程截然不同，進一步展現出人卵紡錘體組裝的獨特機制。
研究團隊通過篩選發(fā)現，3種蛋白（HAUS6、KIF11和KIF18A）的缺失會導致人卵紡錘體雙極化失?。?strong>HAUS6通過促進微管的擴增為紡錘體雙極化提供物質基礎；KIF11通過調控微管間的交聯和相對滑動實現紡錘體的雙向延伸；KIF18A通過抑制微管的過度生長維持紡錘體的穩(wěn)定性。這3種蛋白相互配合，在人卵紡錘體雙極化建立過程中發(fā)揮了重要作用。最后在卵子和胚胎發(fā)育異?；颊咧羞M行突變篩查，發(fā)現多達11位患者分別攜帶HAUS6, KIF11或KIF18A的致病突變，這些突變位點會引起不同程度的紡錘體雙極化異常，從而導致卵母細胞成熟障礙、受精失敗及早期胚胎發(fā)育停滯。
綜上所述，該研究首次揭示了人卵紡錘體雙極化的生理機制，發(fā)現“多極紡錘體”是人卵紡錘體雙極化過程中必經的生理狀態(tài)，明確了調控此過程的關鍵蛋白；同時，發(fā)現關鍵基因突變導致雙極化異常引起卵子和胚胎發(fā)育障礙的病理機制。研究為人卵紡錘體組裝過程提供了全新認識，并為臨床生殖障礙疾病的診療提供理論依據。
復旦大學生物醫(yī)學研究院王磊、桑慶及上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院李文為論文共同通訊作者。復旦大學生物醫(yī)學研究院武田宇和羅宇茜、上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院章美玲及上海市生物醫(yī)藥技術研究院陳標榜為論文共同第一作者。此外，上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪，上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平，復旦大學附屬婦產科醫(yī)院金莉萍，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院郝桂敏，西北婦女兒童醫(yī)院師娟子及廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院牛向麗也參與了該項研究。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1022
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