最當機立決的Biotech，迎來首次盈利

       寒冬未盡，融資難、現(xiàn)金流短缺依舊是大部分Biotech所面臨的頭號問題。

       強者從來不抱怨環(huán)境，總有人逆勢而上，如今一家頭部Biotech已經(jīng)向盈虧平衡沖刺成功，在寒冬實現(xiàn)了自我造血。

       8月23日，基石藥業(yè)發(fā)布2024年中報業(yè)績：上半年公司實現(xiàn)收入2.542億元人民幣（其中包括1.183億藥品銷售收入、1.226億元的授權費和1330萬元的舒格利單抗特許權使用費收入），并實現(xiàn)期內凈利潤近1600萬元人民幣（按照國際財務報告準則計量）。值得注意的是，這是公司首 度實現(xiàn)盈利的半年報。

       基石藥業(yè)的2024H1盈利除了通過運營的降本增效外，更得益于商業(yè)模式調整優(yōu)先聚焦于高價值項目。具體表現(xiàn)形式是：一是公司通過人員的精簡、將資源聚焦至更具潛力和商業(yè)化價值的項目等方式快速實現(xiàn)降本增效；二是公司立足長遠利益考量，圍繞臨床后期、已商業(yè)化項目與大藥企持續(xù)達成商業(yè)化、全球化的合作，包括普拉替尼、阿伐替尼、舒格利單抗，公司在獲得不菲的首 付款的同時在未來有望獲得源源不斷的里程碑付款，進一步夯實了公司的現(xiàn)金管道。而這樣國內、出海兩手都要抓的高效戰(zhàn)略，恰恰給基石藥業(yè)帶來了強大的發(fā)展韌性，成功實現(xiàn)業(yè)績沖過盈虧平衡線。

       首 次盈利對于基石藥業(yè)來說只是一個小的里程碑，其更大的想象力，在于公司手握下一代新型ADC、多抗管線矩陣，具備豐富的商業(yè)化及全球化潛力，其真正的價值有望在不遠的將來被市場再次驗證。

01

潛力剛開始釋放：收入、成本端高效優(yōu)化

       基石藥業(yè)無疑走在一條正確的道路上，去爭取一個更光明的未來。

       在寒冬之下，相比其他Biotech，基石藥業(yè)做對了三件事情，其一是公司布局豐富（小分子、單抗、ADC，主流療法其均有布局）并且大部分的商業(yè)化和授權預期基本都在一一兌現(xiàn)，包括PD-L1單抗舒格利單抗出海、普拉替尼國內商業(yè)化授權、阿伐替尼國內商業(yè)化授權；其二是公司果斷調整不同分子的優(yōu)先級，不懼止損；其三是公司為了提升效率變革果決，費用端獲得了極大的優(yōu)化，這些都是一般Biotech不具備的生存能力。

       “數(shù)字不會騙人。”微觀回歸到財務數(shù)據(jù)看，基石藥業(yè)能夠從2023H1凈虧損2.09億人民幣，一躍成2024H1完全扭虧并實現(xiàn)近1600萬元人民幣的盈利，其中最大的奧秘來自于收入端和成本端的高效優(yōu)化。

       首 先是在收入端。藥品銷售收入方面，普拉替尼和阿伐替尼皆具有較大市場潛力且處于快速成長期。根據(jù)西南證券的測算，普拉替尼的銷售額將于2028年達到它的峰值：15.2億元，而阿伐替尼的峰值數(shù)字為4億元，目前正處于放量的初期階段，在之后的三年里才是同比增長最為快速的時期。另外值得注意的是，阿伐替尼轉移至境內生產(chǎn)的藥品（又稱地產(chǎn)化）上市注冊申請已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準，普拉替尼的該項申請目前也正在審評中?？梢灶A見到成功地產(chǎn)化后，這兩款精準治療藥物的成本將顯著降低，長期盈利能力也將大大提升。

       圖片來源：西南證券研究所

       圖片來源：西南證券研究所

       當然，基石藥業(yè)針對國內市場銷售，通過與更加專業(yè)的國內藥企合作，建立更高效的商業(yè)化運作。2024年，普拉替尼整合進了艾力斯的高度協(xié)同肺癌業(yè)務部，同樣也是專業(yè)的藥給專業(yè)的公司去推進商業(yè)化的邏輯。艾力斯的肺癌商業(yè)化團隊非常成熟，目前靠著伏美替尼核心產(chǎn)品撐起了整個公司的營收，凈利潤從2023年H1的2.08億到了2024年H1的6.56億，也是處在商業(yè)化加速放量期的公司。搭上艾力斯的放量“高鐵”，也有助于普拉替尼的商業(yè)化進程加速與營運效率的提高。

       不止艾力斯，今年7月，恒瑞與基石藥業(yè)就阿伐替尼的商業(yè)化達成合作，后續(xù)由恒瑞的獨家商業(yè)化團隊來推廣阿伐替尼，并且銷售額仍然算入未來基石藥業(yè)的財報，恒瑞則向基石收取一定的服務費用。

       其次，在今年上半年，舒格利單抗海外重磅授權給基石藥業(yè)也帶來人民幣1.226億元的授權費，尤為關鍵的這只是舒格利單抗走向全球市場并帶給基石藥業(yè)豐厚匯報的開端。如此可見，堅韌生存并實現(xiàn)盈利的基石藥業(yè)，在一次又一次的合作中，將商業(yè)化的道路走寬。憑借自身的產(chǎn)品拿下了一個又一個商業(yè)化成熟藥企合作的機會。

       其次，在成本端，基石藥業(yè)做出的降本增效同樣值得細細品味。

       根據(jù)其上半年的業(yè)績說明，其研發(fā)開支從去年同期的1.87億元減少至今年的6620萬元，相比降到了去年的三分之一左右，但這不意味著研發(fā)強度的下降，其最主要的原因是之前License費用在里程碑扣款中的大幅度下降。

       基石藥業(yè)研發(fā)費用開支的高峰期是2019-2021年，研發(fā)費用均在10億以上，當時其幾款小分子藥物正處于關鍵性臨床階段，一方面幾項III期臨床需要支付大額臨床費用，另一方面還有Blueprint Medicines處需要支付研發(fā)的里程碑付款。

       研發(fā)費用下降到如今的量級，顯然大大減輕了公司的負擔，一方面源自于前期小分子和PD-L1產(chǎn)品商業(yè)化的有序推進與里程碑費用負擔的逐步出清；另一方面，其下一代有想象力的項目都還處在相對早期階段，例如其管線2.0中的重磅ADC藥物CS5001目前正處于臨床I期階段，三抗CS2009則預計今年底進入臨床階段。

       基石藥業(yè)成本端的高效優(yōu)化更體現(xiàn)在銷售費用和行政費用，銷售費用和行政費用2024H1分別為6276.9萬、4667.2萬人民幣，同比2023H1分別收窄52.25%、47.67%，這反映出公司通過精簡人員架構和減少不必要開支等手段，實現(xiàn)了公司的高效運營，進一步加強了公司的盈利能力。

       由此可以明顯看出，基石藥業(yè)正在漸入佳境。一邊是已商業(yè)化產(chǎn)品梯隊進入收獲期銷售額不斷爬坡，以及出海產(chǎn)品在海外商業(yè)談判不斷取得實質性進展；一邊是公司的費用端進行了高效優(yōu)化精簡，截止2024H1基石藥業(yè)仍有8.14億元人民幣的現(xiàn)金儲備，其現(xiàn)金管道的多元化流入，反映了至少長期都不會面臨生存壓力。

       首 次盈利的信號加上健康的財務狀況，讓基石藥業(yè)成為了創(chuàng)新藥寒冬中一道熹微的晨光。

02

管線價值最大化：首 個成功出海的國產(chǎn)PD-L1

       在國內創(chuàng)新藥支付體系并未完善的環(huán)境下，Biotech必須擁有將自身的管線潛力挖掘到極限的能力，這不僅考量公司能否找到靠譜并且有實力的授權方，還考量公司能否獲得除首 付款之外的長遠收入、是否具備長線思維?；帢I(yè)用自身切實的實際行動向市場進行了展現(xiàn)，最為經(jīng)典的案例便是PD-L1舒格利單抗的國內授權以及出海，使得其管線價值最大化。

       首 先，舒格利單抗的靶點是PD-L1，該類藥物目前在國內是一個商業(yè)化相對成熟的藥物，就國內而言，截止2023年底，已經(jīng)上市了六個PD-L1單抗創(chuàng)新藥。出于此邏輯，目前該藥的最大需求是如何找到擁有強大商業(yè)化團隊的合作伙伴，讓其在國內和國外在同質化競爭中靠銷售渠道取得優(yōu)勢。

       出于此，基石早在2020年便在國內有所布局。2020年9月底，輝瑞認購了基石9.9%的股份，并獲得了在中國大陸的商業(yè)化權利。也就是說，該藥在中國大陸的商業(yè)化是由MNC負責的。當時輝瑞對該藥的數(shù)據(jù)非?？春?，較小的毒性加上較好的療效以及四大一小的腫瘤適應癥，讓它在競爭也許能展現(xiàn)出差異化優(yōu)勢。基于此，基石獲得的里程碑付款總計最高可達到2.8億美元，換算成人民幣接近20億元。

       圖片來源：基石藥業(yè)官網(wǎng)

       而海外的邏輯上，首 先，PD-L1靶點的藥物在歐洲市場相對并不算內卷。舒格利單抗2024年7月在歐盟獲批具有里程碑式的意義，正因為這是歐盟批準的第一個聯(lián)合化療用于一線治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌的PD-L1單抗，也是首 個出海的國產(chǎn)PD-L1，這片藍海正等著基石去揚帆遠航。此外，在中東歐這樣的非英語國家，中國本土的biotech要進行銷售滲透難度并不算小，交給歐洲本土藥企不失為明智之舉。

       而今年五月基石藥業(yè)與Ewopharma達成在瑞士以及中東歐國家（CEE）商業(yè)化權利授權交易，便是處于此種考量。這筆交易中公司將最高獲得5130萬美元的首 付款以及后續(xù)注冊和銷售里程碑付款。

       Ewopharma是一家瑞士公司，這家公司本身是一家專注于發(fā)掘有潛力單品并主導其在瑞士及中東歐地區(qū)的分銷的藥企，銷售渠道和模式都非常成熟。與其合作成功的藥企案例包括德國藥企Dr.Falk Pharma以及BioGaia，二者都是其長期的合作伙伴。Dr.Falk Pharma在寫在Ewopharma官網(wǎng)的推薦信中對Ewopharma評價非常之高，從Salofalk 和Ursofalk在中東歐地區(qū)的分銷開始，與其合作了二十多年，稱其在醫(yī)院端有著非常成熟的銷售渠道。

       中東歐之外，財報透露，舒格利單抗在西歐、拉丁美洲、中東、東南亞等地區(qū)的商業(yè)合作談判也已取得實質性進展，預計不久將達成協(xié)議。而在歐盟作為一線治療NSCLC適應癥上屈指可數(shù)的PD-L1療法，也一定程度上降低了商業(yè)化的難度。吃到這片僅次于美國市場的紅利，不僅僅將獲得相當一部分的營收增長，還將為之后出海扎下堅實的基礎。

       舒格利單抗BD交易對于全球各個大市場的覆蓋，充分證明了基石藥業(yè)對于自家管線潛力出色的“挖掘”能力。并且，基石藥業(yè)對舒格利單抗在海外的期待遠不止一個適應癥，基石藥業(yè)正在計劃向歐洲藥品管理局（EMA）遞交舒格利單抗其他適應癥，如III期NSCLC、一線胃癌、一線食管鱗癌和復發(fā)難治性結外NK/T細胞淋巴瘤的MAA。舒格利單抗針對一線IV期NSCLC的新藥上市許可申請（MAA）目前正在英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）審評中。

       03

下一代管線——差異化的ADC和多抗

       基石藥業(yè)未來真正的上限，源自于它下一代的管線，未來公司新型潛力分子臨床數(shù)據(jù)的催化大概率將給予投資者非?？捎^的回報。

       目前管線2.0中跑得最快的是CS5001——一款靶向ROR1的ADC。雖然該靶點在從目前全球研發(fā)格局來看仍處于早期階段，但默沙東和勃林格殷格翰兩家MNC都對其青睞有加。

       根據(jù)ROR1靶點的綜述《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》：該靶點在在多種癌癥中表現(xiàn)出高表達，包括慢性淋巴細胞白血?。–LL）、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、結直腸癌和黑色素瘤等。

       圖片來源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》

       靶點越來越豐富的進程將給更多數(shù)量癌癥患者治療的希望。最簡單的例子：trop2靶點的出現(xiàn)改寫了乳腺癌的治療格局，讓三陰性乳腺癌的療法不只有免疫療法和化療。

       而ROR1靶點對于ADC藥物而言，如前文所述，MNC們已經(jīng)開始搶先布局，全球共三款藥物進入臨床開發(fā)階段。默沙東和勃林格殷格翰的進度比基石略快一籌，默沙東的MK-2104最快的適應癥已經(jīng)推進至臨床III期。勃林格殷格翰的NBE-002也一度處于臨床II期，但目前已經(jīng)終止。從現(xiàn)在的視角去看，當時BI收購NBE，為了獲得NBE-002，更重要的是為了得到它的蒽環(huán)類毒素平臺來研發(fā)ADC的payload，其開發(fā)出的PNU-159682的毒性比化療類藥物柔比多星要強100倍。

       圖片來源：藥智頭條

       MK-2104作為ADC而言，其linker是經(jīng)典的mc-vc-PAB偶聯(lián)方式，蛋白質酶水解，而payload也是MMAE，該linker是目前上市的ADC中最經(jīng)典的偶聯(lián)方式之一。

       而相比之下，CS5001的linker則比較具有差異化。其引進的是韓國biotech名為LigaChem（LCB）的管線，用得是對方的ADC平臺ConjuAll。其采用的linker為β-葡萄糖醛酸，糖類的連接子相比多肽類親水性好，聚集體產(chǎn)生較少，而劣勢則為在臨床試驗中最大耐受劑量（MTD）較多肽連接子更低。

       不過CS5001用LCB差異化的技術——pPBD而解決了這一點。原理來說，其設計在PBD毒素上有遮蔽部分，正常組織中沒有毒性。當ADC被腫瘤細胞內吞后，遮蔽組分被酶切掉，毒素才會恢復毒性繼而殺死腫瘤細胞。

       這個原理之后在I期臨床試驗中得到了驗證。根據(jù)基石半年報業(yè)績披露，在CS5001的Ia期劑量爬坡中，7μg/kg-156μg/kg的9個劑量組中均未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也沒達到MTD。這也正說明了payload的毒素遮蔽技術使得該藥的劑量安全窗口被大大拓寬。

       而更重要的療效和適應癥拓展上，也在Ia期試驗中得以體現(xiàn)。

       血液瘤方面有霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤的受試者?；羝娼鹆馨土龇矫妫?-9劑量水平的9名可評估患者中一位達到了CR以及4位達到了PR，ORR達到了55.6%。彌漫大B細胞淋巴瘤方面，7-9劑量水平的6名可評估患者中1位CR及2位PR，ORR達到了50%。

       實體瘤方面，非小細胞肺癌(NSCLC)，胰腺癌，三陰性乳腺癌(TNBC)及卵巢癌均觀察到了不錯的反應。其中NSCLC出現(xiàn)了一例PR，胰腺癌出現(xiàn)了一例PR，而TNBC和卵巢癌則各有一例SD。

       有意思的是，CS5001是目前三款已經(jīng)進入臨床的ROR1 ADC中唯一一款在血液瘤和實體瘤中均觀察到不錯療效的產(chǎn)品。

       因此，CS5001很有機會實現(xiàn)后發(fā)制人，因為它的路已經(jīng)比競品走的更寬更廣。該靶點目前來看可能具有比TROP2和nectin-4更加廣闊的想象空間，因為它既覆蓋了血液瘤也覆蓋了實體瘤，這在ADC靶點中非常非常難得，而基石又已經(jīng)在Ia期中驗證了二者的治療有效性，未來的天花板不可估量。

       此外，后續(xù)管線基石也已經(jīng)在提早布局。其三抗CS2009便是非常值得期待的后備力量。目前三抗而言，大部分藥企布局的方向是一個腫瘤抗原靶點，一個CD3激活T細胞，再加一個4-1BB類型的共刺激因子?；帢I(yè)走了另一條路，其靶點是PD-(L)1，VEGFa以及CTLA-4，類似于目前康方走的結合PD-1以及VEGF的雙抗路線。另一款PD-1/VEGF雙抗AK112在患者基線非常糟糕的情況下獲得了較好的HR值，并且得到了藥監(jiān)局的加速批準上市。而CTLA4也是經(jīng)典的免疫檢查點抑制靶點之一，細胞表面的CTLA-4主要通過抑制共刺激信號來抑制CD8＋T細胞，將PD-1和VEGF的基礎上再加上一條CTLA-4通路的抑制劑，等于在共刺激途徑上更進一步削弱了對T細胞的抑制，CS2009未來的臨床數(shù)據(jù)值得期待。

       這種復合幾個免疫抑制靶點做成三抗的方式目前確實還處于較為早期的階段，雙抗目前的案例不錯，也許能給三抗的臨床開發(fā)更多的印證和走下去的信心。根據(jù)基石官網(wǎng)的信息，CS2009未來將會主要用于NSCLC和肝細胞癌上，二者皆為市場非常巨大的癌種，未來留給CS2009的是一片巨大的值得去迭代的市場。

       CS2009將會在今年或者明年遞交IND申請。也許可以從其之后的臨床試驗中，看到三抗在免疫抑制途徑的方向上走出一條出彩的路，也許基石藥業(yè)的三抗未來是迭代雙抗的最有力管線。

       基石管線2.0的龐大布局，遠遠不止CS5001和CS2009，針對多種高發(fā)腫瘤適應癥并采用內部機器學習生物信息學算法識別的新型腫瘤相關抗原的ADC——CS5006，和SSTR2 ADC——CS5005也都是同類首 創(chuàng)ADC，預計明年遞交新藥臨床試驗申請（IND）。此外，靶向2種經(jīng)臨床驗證的實體瘤靶點的潛在同類最優(yōu)雙特異性ADC——CS5007及其相應的雙特異性抗體CS2011，也正在向IND階段推進。

       管線2.0有望為基石藥業(yè)輸送更多潛在同類首 創(chuàng)或同類最優(yōu)的候選藥物。源源不斷的創(chuàng)新管線，意味著更多的全球商業(yè)合作機會和潛在的授權收入。

       結語：寒冬之中，總有不抱怨環(huán)境的強者。基石藥業(yè)通過銷售的放量、核心管線的授權和成本的削減已經(jīng)沖線盈虧平衡，而未來的管線布局更加體現(xiàn)了其出色的戰(zhàn)略眼光。在CS5001等下一代管線橫空出世，其市值也將水漲船高；寒冬中活下來的強者，將在下一個周期，迎來一飛沖天的時刻。