康寧杰瑞開始底部反轉

       康寧杰瑞過去多個項目的失敗，讓整個市場都見識到了創(chuàng)新藥研發(fā)殘酷的一面。在2024年以前，中國的Biotech甚少傳出研發(fā)失敗的聲音，主要原因在于此前整個研發(fā)領域充斥著各種me-too。而如今，低垂的果實已經(jīng)被采摘完畢，創(chuàng)新藥研發(fā)開始進入深水區(qū)。而康寧杰瑞的數(shù)次失敗也說明了這些項目是真正的First-in-class項目，沒辦法耍小聰明，前路盡是未知。

       往往在這種時刻，更能體現(xiàn)一家具有真正創(chuàng)新精神Biotech的韌性。在資本市場逐漸火熱的氛圍下，康寧杰瑞已經(jīng)悄悄地從低谷爬起，短時間內實現(xiàn)了市值翻倍。

       倚仗ADC

       從底部浮出水面喘上一口氣，康寧杰瑞要感謝石藥集團。

       在國慶前一天，康寧杰瑞發(fā)布公告稱，與石藥集團子公司津曼特生物訂立了一項許可協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議的條款，津曼特生物將獲得在大中華區(qū)開發(fā)、銷售、許諾銷售及商業(yè)化JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）的獨家許可及再權限，并成為該地區(qū)的唯一上市許可持有人。

       康寧杰瑞有權收取最高合共30.8億元的預付款及里程碑付款，其中包括收取4億元的預付款，與開發(fā)里程碑付款3億元，以及產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的特許權使用費。

       這不是康寧杰瑞與津曼特生物的首次合作，此前的2021年，雙方就KN026的權益達成過合作。

來源：公告

       JSKN003是一款靶向HER2雙表位ADC，通過糖基定點偶聯(lián)將拓撲異構酶I抑制劑連接至抗體KN026（重組人源化抗HER2雙特異性抗體）的N糖基化位點處。點擊反應偶聯(lián)物較馬來酰亞胺－邁克爾反應的偶聯(lián)物具有更好的血清穩(wěn)定性。雙表位HER2靶向性使JSKN003具有更強的內吞誘導及旁觀者殺傷效應，使其在HER2表達腫瘤中具有較強的抗腫瘤活性。

       目前正在澳大利亞進行JSKN003的I期臨床試驗，并在中國開展I/II期和III期臨床試驗。研究結果顯示JSKN003在既往經(jīng)多線治療的晚期/轉移性實體瘤患者中耐受性、安全性良好，顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。于2024年6月在ASCO年會上展示的數(shù)據(jù)顯示，JSKN003在2.1mg/kg至8.4mg/kg的劑量范圍耐受性良好，且在既往接受過深度治療的患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       以JSKN003為基礎的復方制劑JSKN033的臨床數(shù)據(jù)也在近期于2024年SITC年會上發(fā)布。

       JSKN033是一款康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首個皮下注射ADC復方制劑，由JSKN003和KN035組成。一項開放、多中心及首次人體的I/II期臨床試驗JSKN033-101數(shù)據(jù)表明，安全性方面，最常見的TRAEs是注射部位反應，均為1級，且通常在無需任何治療、或僅接受抗組胺藥物后的2周內自行緩解，未觀察到DLT，不同劑量組之間的安全性無顯著差異；有效性方面，10例療效可評估患者中，3例患者出現(xiàn)PR，5例患者SD，DCR達80%，在4.5mg/kg劑量下即對患者表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

       在以往的方案中，以復方制劑這種形式進行的藥物聯(lián)用較為少見，JSKN033具有探索性意義。更進一步細究之下，JSKN033是以KN026（HER2雙抗）為基礎的ADC，此等環(huán)環(huán)相扣的產(chǎn)品設計可以說在國內Biotech中絕無僅有。

       環(huán)環(huán)相扣

       KN026是目前康寧杰瑞最 具戰(zhàn)略意義的在研產(chǎn)品。

       這是一款HER2雙抗，可以同時結合兩種不同的HER2表位。在中國及美國的I期及II期臨床試驗中，KN026對于經(jīng)多線治療的HER2表達癌癥患者，顯示出良好的初步療效及安全性。目前，KN026正在中國進行數(shù)項臨床試驗，正在開展KN026聯(lián)合多西他賽（白蛋白結合型）一線治療HER2陽性BC（乳腺癌）及KN026聯(lián)合化療二線及以上治療HER2陽性GC/GEJ（胃癌/胃食管結合部癌）的III期臨床試驗。KN026聯(lián)合化療用于一線標準治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽性GC（包括GEJ）患者已獲國家藥監(jiān)局CDE授予突破性療法認定。

       HER2作為腫瘤領域熱門靶點，已有多個不同類型的藥物相繼上市。

       羅氏的曲妥珠單抗是全球第一個獲批上市的HER2靶向藥物；GSK/諾華的拉帕替尼是全球第一個獲批上市的HER2小分子靶向抑制劑藥物；羅氏的恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是全球第一個獲批上市的HER2靶向ADC藥物。

       這些產(chǎn)品都已經(jīng)非常成熟，經(jīng)過了時間的嚴格考驗。

       曲妥珠單抗已不必贅述，目前光在國內獲批的生物類似藥就有復宏漢霖的漢曲優(yōu)、齊魯制藥的安曲妥、安科生物的安賽汀等多款；恩美曲妥珠單抗在全球首次獲批上市到現(xiàn)在的二十年多中，從二線到一線，從輔助治療到新輔助，從聯(lián)合內分泌治療到聯(lián)合小分子藥物，其在乳腺癌領域的探索實現(xiàn)全面開花，并展現(xiàn)出多維的臨床應用潛力。

       值得注意的是，靶向HER2的ADC藥物當下的主角已不再是恩美曲妥珠單抗，而是來自阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的DS-8201（Enhertu）。國內也已經(jīng)有獲批上市的HER2 ADC，即來自榮昌生物的維迪西妥單抗。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球范圍內涉及HER2靶點的藥物已超600款，其中，ADC超130款，其次為單抗和小分子化藥各超100款、雙抗超40款等。康寧杰瑞的這一套HER2靶點的連環(huán)設計的競爭壓力可想而知。

康寧杰瑞主要研發(fā)管線

來源：2024年半年報

       除了KN026，康寧杰瑞此前的王牌KN046雖然遭遇了些許挫折，但依然是其管線中最 具商業(yè)化前景的雙抗。今年2月和3月KN046的一線三陰性乳腺癌和一線非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床試驗結果分別在《Nature Communications》及《Cell Reports Medicine》上發(fā)表；2024年9月，完成了KN046治療晚期sq NSCLC的III期臨床試驗的最終OS分析，試驗結果具有統(tǒng)計學差異的OS獲益。此外，對于PFS的最終分析顯示KN046聯(lián)合含鉑化療組顯著獲益。

       在過去的兩年里，ADC大放異彩，但進入2024年，雙抗的光芒似乎正在逐漸綻放，國內Biotech的雙抗出海頻率開始加快。

       雙抗賽道即將爆發(fā)

       雙特異性抗體，簡稱雙抗，是指擁有兩個不同的抗原結合位點，能同時靶向兩個抗原或同一抗原兩個不同表位的人工抗體。

       雙抗靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時阻斷或激活其介導的生物學功能，或使表達兩種抗原的細胞相互接近，從而增強兩者間的相互作用，并以不同的作用機制介導多種特定的生物學效應。目前普遍認為雙抗的藥效學或生物學作用機制主要包括空間重排和背負式運輸，在研的大部分雙抗藥物采用空間重排（橋聯(lián)細胞、橋聯(lián)受體、橋聯(lián)因子）的方式起效。

雙抗作用機制分類及其代表案例

來源：東吳證券研報

       因其具有潛在的優(yōu)效和安全性優(yōu)勢，國內外企業(yè)紛紛布局雙抗領域，成為僅次于ADC的熱點領域。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，截至2024年10月，全球雙抗藥物共獲批上市17款（其中首 款商業(yè)化藥物Catumaxomab已退市），進入臨床階段超460款。主要適應癥集中在腫瘤領域，自免領域相關臨床也在逐步推進。

       隨著雙抗藥物逐步上市，雙抗市場規(guī)模也來到了新的高度，于2023年上市的12款雙抗藥物的全年銷售額達到了83億美元。

       今年以來，國內Biotech的雙抗（多抗）出海開始走上快車道，誕生了多項價值巨大的交易。

       7月，康諾亞與Belenos合作，授權兩款雙抗產(chǎn)品，將獲得1500萬美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7億美元里程碑款，及分層特許權使用費，并持有Belenos約30.01%的股權；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式將其GB261（CD3×CD20）授權給TRC2004，獲得數(shù)千萬美元首付款、4.43億美元里程碑付款及分層特許權使用費，并持有TRC2004一定股權；9月，岸邁生物宣布與Vignette Bio就開發(fā)BCMA×CD3雙特異性抗體EMB-06達成了戰(zhàn)略合作，岸邁生物以現(xiàn)金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，并將有權收取最多5.75億美元的里程碑付款；10月，葛蘭素史克（GSK）宣布和恩沐生物達成合作，將以3億美元的首付款從恩沐生物拿下CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），后者將有資格獲得總計5.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。

       據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球目前有超過上千款雙抗在研藥物，其中近400款已進入臨床階段，這其中，將近一半的管線來自中國企業(yè)，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康寧杰瑞、科望醫(yī)藥、普米斯、友芝友生物等都是個中翹楚。

       結語

       作為國內最早涉足雙抗研發(fā)的Biotech，康寧杰瑞追求創(chuàng)新的精神令人敬佩，不論是挑戰(zhàn)“癌王”胰腺癌，還是雙抗ADC的探索，都極具勇氣。從在研產(chǎn)品的布局上看，連環(huán)扣式的研發(fā)布局風險性極高，但好在瞄準的是成熟靶點。因此，一旦連環(huán)扣中有一項突破，有望將帶來連帶效應，實現(xiàn)全線在研的前景重塑。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。

       參考資料

       1、康寧杰瑞官網(wǎng)、公告、年報等

       2、東吳證券、國盛證券、中信建投研報等

       3、《一年“閃崩”三次，康寧杰瑞的“癌王”適應癥還是失敗了》，華爾街見聞，2024-05-29

       4、《國產(chǎn)ADC“硬剛”羅氏T-DM1！復星、科倫會否復制DS-8201完勝？》，醫(yī)藥經(jīng)濟報，2023-06-20

       5、《天堂和地獄！上市、在研和失敗的Her2 ADC們》，胖貓的生命醫(yī)學札記，2024-06-26