“新冠富豪”再加碼，默沙東態(tài)度大轉(zhuǎn)變，下一個(gè)大藥機(jī)會(huì)來(lái)臨

       連續(xù)兩天，本土Biotech與海外藥企達(dá)成交易。11月13日，普米斯生物技術(shù)公司（以下簡(jiǎn)稱“普米斯”）宣布，與BioNTech達(dá)成股權(quán)收購(gòu)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，BioNTech將以8億美元預(yù)付款收購(gòu)普米斯全部股份。此外，BioNTech將在普米斯達(dá)到雙方約定的里程碑條件時(shí)，還會(huì)額外支付最高1.5億美元的里程碑付款。BioNTech以總價(jià)值9.5億美元的交易，將普米斯納入麾下。

       11月14日，默沙東宣布，將以5.88億預(yù)付款、以及最高27億美元的里程碑付款，收購(gòu)禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗LM-299，獲得該藥物的全球獨(dú)家權(quán)利，交易總額高達(dá)33億美元。

       兩起交易的相似之處，便是圍繞核心管線PD-(L)1/VEGF雙抗，這似乎預(yù)示著下一個(gè)大藥正在嶄露頭角。

       來(lái)自大灣區(qū)的Biotech，迎來(lái)“開(kāi)香檳”時(shí)刻

       普米斯生物成立于2018年，坐落于珠海大灣區(qū)，是一家專注于腫瘤和自身免疫疾病領(lǐng)域抗體新藥發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的臨床階段生物醫(yī)藥公司，目前已有8個(gè)臨床階段產(chǎn)品、4個(gè)臨床前產(chǎn)品，以雙抗為主，兼具CGT產(chǎn)品。BioNTech成立于2008年，總部位于德國(guó)美因茨。2020年，成立12年的BioNTech憑借mRNA新冠疫苗一戰(zhàn)成名，有“新冠富豪”之稱。

       BioNTech此次收購(gòu)普米斯，主要目標(biāo)在于后者的抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體PM8002，它由人源化的抗PD-L1單域抗體（VHH）融合到一個(gè)含有Fc-沉默突變的抗VEGF-A IgG1抗體上構(gòu)成，通過(guò)PD-L1將PM8002分子富集到腫瘤環(huán)境中，從而降低全身性阻斷VEGF所導(dǎo)致的系統(tǒng)性副作用。PM8002已在多種腫瘤類型患者中顯示出令人鼓舞的療效和耐受性，現(xiàn)已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展針對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌等多項(xiàng)臨床研究。

       在2023年的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，普米斯公布了PM8002與化療聯(lián)合治療TNBC的結(jié)果。結(jié)果顯示，截至2023年6月30日，共有42例患者接受了治療，總體客觀緩解率（ORR）為78.6%，包括1例完全緩解（CR）和32例部分緩解（PR）。確認(rèn)的ORR為71.4%，總體疾病控制率（DCR）為95.2%。中位至緩解時(shí)間（TTR）為1.9個(gè)月（95%CI：1.8～2.0）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為7.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.2個(gè)月。

       事實(shí)上，PM8002之前就已受到BioNTech的關(guān)注。2023年7月，BioNTech與普米斯生物達(dá)成戰(zhàn)略研究合作、項(xiàng)目引進(jìn)選擇以及全球許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議條款，BioNTech將獲得普米斯用于治療惡性腫瘤的一款臨床前研究階段雙特異性抗體和一款臨床研究階段單克隆抗體的全球獨(dú)家選擇權(quán)。

       2023年11月，雙方再次達(dá)成合作。根據(jù)協(xié)議條款，BioNTech將獲得普米斯PM8002在全球（大中華區(qū)除外）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，普米斯將相應(yīng)地獲得5500萬(wàn)美元的首付款，以及超10億美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)里程碑付款以及分級(jí)銷售提成。

       正是關(guān)于PM8002的合作，奠定了BioNTech最終收購(gòu)普米斯的信任基礎(chǔ)。根據(jù)BioNTech第三季度財(cái)報(bào)，今年10月，PM8002針對(duì)乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)、針對(duì)SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均已完成了首例患者給藥。未來(lái)，BioNTech還將開(kāi)展探索PM8002與 BioNTech專有抗體偶聯(lián)物（ADC）的結(jié)合療效。

       在本次交易完成后，BioNTech將獲得普米斯候選藥物管線及其雙特異性抗體藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)的全部權(quán)利。還將獲得普米斯研發(fā)中心及位于江蘇南通的生產(chǎn)基地，以及逾300名普米斯研發(fā)、生產(chǎn)和支持職能部門員工。

       對(duì)于普米斯來(lái)說(shuō)，盡管將成為BioNTech的全資子公司，但是普米斯的多家投資機(jī)構(gòu)，可以帶著可觀的投資收益離場(chǎng)。在當(dāng)前創(chuàng)新藥融資遇阻，IPO收緊的大環(huán)境下，這無(wú)疑不是一個(gè)“開(kāi)香檳”時(shí)刻。

       就在普米斯宣布被收購(gòu)后，僅相隔一天，國(guó)內(nèi)另一家藥企禮新醫(yī)藥宣布，其PD-1/VEGF雙抗的全球權(quán)益授予默沙東，背后折射出的是默沙東對(duì)PD-1/VEGF雙抗?jié)摿Φ恼J(rèn)可。

       K藥被“打敗”后，默沙東開(kāi)始焦慮

       11月14日，默沙東宣布與禮新醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議，將獲得禮新醫(yī)藥LM-299的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家許可，以擴(kuò)充自己的腫瘤管線。禮新醫(yī)藥將獲得5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑付款，交易總價(jià)高達(dá)32.88億美元。

       業(yè)界推測(cè)，此次交易，默沙東或許受康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112（依沃西單抗）影響。在今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，康方生物公布了依沃西單抗頭對(duì)頭默沙東的帕博利珠單抗（K藥），在一線治療PD-L1陽(yáng)性的晚期NSCLC III期臨床研究HARMONi-2的結(jié)果：依沃西單抗組和K藥組的mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月，HR（風(fēng)險(xiǎn)比）為0.51（P＜0.0001），即相較K藥，依沃西單抗組疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)49%。

       至此，HARMONi-2研究成為全球首個(gè)對(duì)比K藥取得顯著陽(yáng)性結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域引起了巨大反響。

       對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō)，K藥作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物，也是默沙東的當(dāng)家花旦，2023年，K藥全球銷售額達(dá)250億美元，繼修美樂(lè)之后登頂全球“藥王”，同時(shí)其在默沙東營(yíng)收中的占比也攀升至40%以上。

       對(duì)于HARMONi-2的臨床研究結(jié)果，起初默沙東表現(xiàn)得并不“在意”。其首席醫(yī)學(xué)官Eliav Barr曾表示，這一結(jié)果對(duì)患者而言是個(gè)好消息，也可能是另一種治療選擇。但問(wèn)題是，默沙東也做過(guò)很多K藥聯(lián)用VEGF抑制劑的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以顯示陽(yáng)性，但OS（總生存期）更難做到。除了認(rèn)為依沃西單抗在OS上無(wú)法擊敗K藥外，默沙東還認(rèn)為，依沃西單抗可能只是在東亞人群中效果更好，在國(guó)際多中心臨床中無(wú)法復(fù)制該臨床結(jié)果。

       盡管默沙東表面“嘴硬”，但身體還是很誠(chéng)實(shí)地做了選擇。而且此次合作與以往BD不同，默沙東與禮新醫(yī)藥的交易沒(méi)有銷售分成相關(guān)條款，這意味著默沙東買斷了LM-299。由于LM-299剛開(kāi)始進(jìn)入I期臨床研究，一旦后期臨床失敗，意味著默沙東近6億美元的首付款打水漂，從這個(gè)角度也能感受到默沙東的管線焦慮。

       眼看著抗PD-(L)1/VEGF雙抗有著取代抗PD-(L)1單抗的趨勢(shì)，一眾國(guó)內(nèi)藥企也在此領(lǐng)域布局。

       抗PD-(L)1/VEGF雙抗即將引爆

       抗PD-(L)1/VEGF雙抗具有多重抗腫瘤機(jī)制，包括結(jié)合PD-(L)1并阻斷PD-1/PD-L1相互作用，解除PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制作用，活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞；中和VEGF，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成，抑制腫瘤生長(zhǎng)；改善腫瘤微環(huán)境，與免疫治療起到協(xié)同作用等。因此，抗PD-(L)1/VEGF雙抗有著產(chǎn)生重磅炸彈的潛力。目前布局此賽道的藥企以國(guó)內(nèi)企業(yè)為主，進(jìn)度靠前的除了康方生物、普米斯生物外，還有宜明昂科、華海藥業(yè)、天士力等。

       今年8月，宜明昂科曾與Instil Bio全資子公司SynBioTx 達(dá)成獨(dú)家對(duì)外授權(quán)協(xié)議，宜明昂科將其兩款在研創(chuàng)新管線產(chǎn)品IMM2510（抗PD-L1xVEGF雙抗）和IMM27M（CTLA-4, ADCC加強(qiáng)型）大中華區(qū)以外的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利授權(quán)SynBioTx，宜明昂科將獲得5000萬(wàn)美金的首付款及近期付款，以及超過(guò)20億美金的后續(xù)開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、商業(yè)化里程碑付款等。

       IMM2510由宜明昂科自主研發(fā)，是一款靶向VEGF及PD-L1的雙特異性分子。目前，IMM2510多個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床 Ib/II期階段。2024 ASCO年會(huì)上公布的I期結(jié)果顯示，IMM2510總體耐受性良好并在實(shí)體瘤中展示出積極的療效信號(hào)：在不同劑量下，2例既往免疫治療失敗的1.非小細(xì)胞肺鱗癌患者及1例胸腺鱗癌患者取得了PR，在7例疾病穩(wěn)定（SD）的實(shí)體瘤患者中，4例取得腫瘤縮小15%以上的SD。

       康方生物憑一己之力引爆了PD（L）-1/VEGF雙抗的熱度，并且抬高了后來(lái)者們的身價(jià)，那么PD（L）-1/VEGF雙抗會(huì)比PD（L）-1單抗效果好嗎？一起等待最終數(shù)據(jù)揭曉。

       參考來(lái)源：

       1.智藥投《那家準(zhǔn)備IPO的公司，便宜賣了！》

       2.氨基觀察《默沙東：質(zhì)疑Summit，成為Summit》

       3.https://pipelinereview.com/lanova-medicines-announces-initiation-of-phase-1-clinical-trial-of-anti-pd-1-vegf-bispecific-antibody-lm-299-and-completion-of-42-million-series-c1-financing/