2024年10月9日，蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū) David Baker 教授與 AlphaFold 開發(fā)者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎。
不管是化療還是細胞療法，在癌癥治療過程中都可能帶來副作用。這在很大程度上是因為這些療法不僅會靶向腫瘤細胞，也可能會影響體內(nèi)的健康細胞。同樣，由于腫瘤細胞和健康細胞之間的相似性，設(shè)計新的抗癌藥物或療法也具有挑戰(zhàn)性。例如，CAR-T細胞療法，通過工程化改造T細胞，使其識別并靶向腫瘤細胞表面的抗原，從而精準(zhǔn)殺傷腫瘤細胞，但實際上，這些抗原往往在非腫瘤細胞上也有所表達，從而導(dǎo)致所謂的非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
2024年11月14日，David Baker 團隊與加州大學(xué)舊金山分校 Kole T. Roybal 團隊合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing 的研究論文【1】。
該研究開發(fā)了一種高度可定制的工程化受體——合成膜內(nèi)蛋白水解受體（synthetic intramembrane proteolysis receptor，簡稱SNIPR），這種受體可以感知周圍環(huán)境中的分子，并據(jù)此改變細胞內(nèi)基因的表達。基于該受體構(gòu)建的CAR-T細胞能夠只在特定環(huán)境中被激活（例如在腫瘤附近），從而減少非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
腫瘤小鼠模型實驗顯示，SNIPR-CAR-T細胞特異性靶向并顯著縮小了腫瘤，對健康組織的影響最小，且沒有產(chǎn)生CAR-T細胞療法中常見的副作用。
研究團隊表示，這項研究可能會導(dǎo)致癌癥療法的發(fā)展，通過向腫瘤的精準(zhǔn)遞送，讓細胞療法更有效，且副作用更少，還可能為癌癥之外的其他疾?。ɡ缱陨砻庖呒膊。硇滦桶邢虔煼ā?/p>
盡管近年來哺乳動物合成生物學(xué)取得了顯著進展，但仍缺乏能夠?qū)扇苄耘潴w產(chǎn)生穩(wěn)定響應(yīng)并進而激活特定細胞功能的模塊化合成受體。
這種受體在調(diào)節(jié)工程化細胞療法活性方面具有廣泛的臨床潛力，然而，到目前為止，已上市的和進入臨床試驗的細胞療法都只靶向位于腫瘤細胞表面的靶點。
早在2016年，Kole T. Roybal 曾作為第一作者在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，開發(fā)了一種新型傳感器——synNotch受體，將該受體整合到T細胞表面，能夠識別腫瘤細胞并激活免疫反應(yīng)。但這種工程化受體只能識別腫瘤細胞表面的配體，依賴于細胞之間緊密的物理接觸來發(fā)揮作用。
腫瘤細胞由健康細胞演化而來，這導(dǎo)致它們之間其實非常相似，腫瘤細胞表面的蛋白質(zhì)往往也存在于健康細胞表面。這就是導(dǎo)致只能被細胞表面蛋白激活的受體在實際應(yīng)用中非常受限。實際上，腫瘤所產(chǎn)生的許多其他分子可能在識別腫瘤環(huán)境方面更有用。
在開發(fā)出 synNotch 受體后，Kole T. Roybal 一直在研究對synNotch受體的升級改造。最終促使他們開發(fā)出了新的工程化受體——合成膜內(nèi)蛋白水解受體（SNIPR），SNIPR不只能夠被細胞表面配體所激活，還能被可溶性配體所激活，因此可以感知并結(jié)合細胞周圍環(huán)境中的可溶性分子或自由漂浮分子，例如腫瘤環(huán)境中的免疫信號分子。當(dāng)這些分子與相應(yīng)的SNIPR結(jié)合時，多個受體會聚集并翻轉(zhuǎn)到細胞內(nèi)部，直接與細胞內(nèi)的DNA相互作用，從而改變基因表達。此外，在一個細胞上表達多個SNIPR，可以調(diào)控不同的基因，或以不同的方式調(diào)控同一個基因。從而實現(xiàn)對基因活性的打開、關(guān)閉或調(diào)控。
近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液類腫瘤中產(chǎn)生了令人印象深刻的強大療效，該療法通常通過基因工程改造來自癌癥患者的T細胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其識別和攻擊癌細胞。然而，CAR-T細胞療法在占據(jù)癌癥類型和數(shù)量絕大多數(shù)的實體瘤中卻不太成功，其中部分原因是實體瘤細胞缺乏可被T細胞識別的腫瘤特異性抗原。
在這項最新研究中，研究團隊將新設(shè)計的SNIPR整合到了CAR-T細胞中（通過電穿孔整合到基因組特定位點，降低使用病毒載體可能帶來的風(fēng)險），他們設(shè)計靶向兩種可溶性免疫分子TGF-β和VEGF的SNIPR，這兩種分子通常在腫瘤環(huán)境周圍高水平存在。
體外實驗表明，只有在TGF-β和VEGF存在的情況下，SNIPR才會啟動CAR-T細胞的抗腫瘤活性，因此，這些CAR-T不會在不受癌癥影響的身體區(qū)域啟動免疫應(yīng)答，從而減少非腫瘤靶向毒性（On-Target Off-Tumor）。
接下來，研究團隊進行了體內(nèi)驗證，在攜帶人類腫瘤的小鼠體內(nèi)，SNIPR-CAR-T細胞能夠特異性地靶向并攻擊腫瘤，在沒有引起CAR-T細胞療法常見的副作用（例如體重減輕、器官損傷）的情況下顯著縮小了腫瘤，最大限度地減少對健康組織的損傷。
論文共同通訊作者、2024年諾貝爾化學(xué)獎得主 David Baker 教授表示，這讓免疫療法有了雙重驗證，首先，免疫細胞必需處于特定環(huán)境中（例如腫瘤周圍）才可能啟動免疫反應(yīng)，然后，免疫細胞本身再去識別并攻擊癌細胞。
SNIPR作為一個擴展平臺，能夠與一系列天然配體或合成配體相互作用（不管其是拴系的還是可溶性的），從而實現(xiàn)對細胞的精確調(diào)控，用于基礎(chǔ)研究和疾病治療。SNIPR的多功能特性使其成為改進當(dāng)前細胞療法的有力工具，有望實現(xiàn)更安全的細胞治療，同時也可能用于自身免疫性疾病的治療。
據(jù)悉，該團隊正在繼續(xù)研究在多種細胞類型中使用SNIPR的方法，使用它們來介導(dǎo)不同細胞類型之間的通信。此外，Arsenal Bio公司正在CAR-T細胞臨床試驗中驗證該技術(shù)，Kole T. Roybal 是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。
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2024年10月17日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院謝琦、曹龍興團隊（夏真、金啟涵為共同第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via CAR T cells with computationally designed high-affinity protein binders 的研究論文【3】。
該研究利用計算蛋白質(zhì)設(shè)計，從頭設(shè)計了靶向膠質(zhì)母細胞瘤細胞表面高表達的腫瘤抗原EGFR和CD276的高親和力結(jié)合蛋白（binder），代替典型的scFv來構(gòu)建CAR-T細胞，用于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，顯示出了更強的實體瘤治療效果。
該研究開發(fā)了一種策略，利用從頭設(shè)計的結(jié)合蛋白（de novo-designed binder，DNDB）代替典型的scFv作為腫瘤表面抗原結(jié)合域，以增強CAR-T細胞的抗腫瘤潛力。該研究從頭設(shè)計的EGFR和CD276 binder CAR -T細胞不僅局限于靶向膠質(zhì)母細胞瘤，還可能有效治療許多其他高表達EGFR或CD276的實體瘤，例如非小細胞肺癌和胰腺導(dǎo)管腺癌。
據(jù)悉，研究團隊已與臨床醫(yī)院合作，正在開展CD276 binder CAR-T細胞治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的研究者發(fā)起的臨床實驗（IIT）。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08366-0
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)00051-93.?https://www.nature.com/articles/s41551-024-01258-8
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