胰腺癌術(shù)后新希望：KRAS 疫苗ELI-002有望有效防止復(fù)發(fā)

       胰腺癌，作為"癌中之王"，其惡性程度高、預(yù)后差，給患者和醫(yī)療界帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。手術(shù)切除是胰腺癌治療的重要手段之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)卻始終居高不下，嚴(yán)重影響著患者的生存率和生活質(zhì)量。然而，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，KRAS 疫苗的出現(xiàn)為防止胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)帶來(lái)了新的希望。

       胰腺癌作為一種惡性程度極高的腫瘤，給患者和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，大多數(shù)患者在手術(shù)后均面臨著復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通常在 90% 以上，即使往好的方向講，復(fù)發(fā)率也在百分之七十左右。

       胰腺癌患者的生存率低，五年生存率不到百分之三十，這意味著大部分患者可能因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而去世。其生存率低的原因主要有以下幾點(diǎn)：一是病發(fā)時(shí)往往已達(dá)到晚期，早期癥狀不明顯，許多患者發(fā)現(xiàn)病情時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間；二是手術(shù)難度大，位置靠近其他器官，切除率低，且術(shù)后易感染，導(dǎo)致患者免疫力下降；三是放療化療效果欠佳，傳統(tǒng)的治療方法對(duì)胰腺癌作用不明顯，患者耐受性也較差；四是易復(fù)發(fā)并發(fā)證，如胰腺外分泌功能不全或呼吸衰竭等，影響患者的生存率。

       此外，胰腺癌還容易被誤診。一旦誤診，可能會(huì)延誤病情，錯(cuò)過(guò)治療機(jī)會(huì)，導(dǎo)致錯(cuò)誤治療，增加治療成本，影響患者心理健康。例如，胰腺癌的早期癥狀不明顯，容易被誤診為其他疾病，如果錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間，疾病可能會(huì)進(jìn)一步惡化，嚴(yán)重影響治療效果和預(yù)后。誤診還可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的治療方式，進(jìn)而加劇疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。同時(shí)，胰腺癌的診療難度高，延誤診治會(huì)增加診療成本，給患者和家庭帶來(lái)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。癌癥本身就是一種心理負(fù)擔(dān)沉重的疾病，而誤診更可能會(huì)增加患者和家屬的焦慮和抑郁情緒，甚至影響生活質(zhì)量。

       胰腺癌患者處于I期至III期時(shí)，可通過(guò)手術(shù)切除癌癥，之后還需接受輔助化療來(lái)對(duì)體內(nèi)可能殘留的微量癌癥（即微轉(zhuǎn)移性疾?。┱归_(kāi)攻擊。但即便癌癥看似已完全消失，仍有50%至70%的患者會(huì)在五年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。安德森癌癥中心胃腸道醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Shubham Pant博士表示："這是一種極為頑固的癌癥。"

       一旦胰腺癌復(fù)發(fā)，能用于治療的方法寥寥無(wú)幾。此時(shí)，多數(shù)治療手段只是姑息性的，并非治愈性的。人們期望專門針對(duì)患者癌細(xì)胞突變的胰腺癌疫苗能夠防止癌癥復(fù)發(fā)，并延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

       一 、kras突變

       KRAS 基因是胰腺癌中最常見(jiàn)的突變基因之一，其突變?cè)谝认侔┑陌l(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們研發(fā)出了針對(duì) KRAS 突變的疫苗，旨在激活患者自身的免疫系統(tǒng)，對(duì)攜帶 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性攻擊，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

       Pant及其同事一直在對(duì)一種名為ELI-002的藥物進(jìn)行測(cè)試，該藥物針對(duì)KRAS G12D和G12R突變。要知道，大約90%的胰腺癌病例會(huì)發(fā)生KRAS突變，而G12D和G12R在KRAS亞型中通常是會(huì)發(fā)生突變的。

       所以，若疫苗能發(fā)揮效用，眾多胰腺癌患者或?qū)闹惺芤?。Pant說(shuō)："我們嘗試?yán)眠@些疫苗，借助身體免疫系統(tǒng)進(jìn)一步消滅微轉(zhuǎn)移性疾病。"其思路在于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)去檢測(cè)并摧毀癌細(xì)胞，從而盡可能防止癌癥復(fù)發(fā)。而且身體的免疫系統(tǒng)還能學(xué)會(huì)對(duì)任何帶有這些突變的未來(lái)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，在癌癥生長(zhǎng)之前就將其遏制住。

       二、 KRAS疫苗臨床研究數(shù)據(jù)

       KRAS 疫苗的作用機(jī)制主要是通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞，使其能夠識(shí)別并攻擊表達(dá) KRAS 突變蛋白的腫瘤細(xì)胞。疫苗中的抗原成分能夠被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理，隨后激活特異性的 T 細(xì)胞，這些活化的 T 細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，KRAS 疫苗還可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶，當(dāng)腫瘤細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)，能夠迅速啟動(dòng)免疫反應(yīng)，將其消滅在萌芽狀態(tài)。

       多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)初步展示了 KRAS 疫苗在胰腺癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)方面的潛力。在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中，接受手術(shù)切除的胰腺癌患者被隨機(jī)分為兩組，一組在術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療，另一組則在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的基礎(chǔ)上額外注射 KRAS 疫苗。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，接受 KRAS 疫苗注射的患者復(fù)發(fā)率明顯低于僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。而且，疫苗治療組的無(wú)病生存期和總生存期也顯著延長(zhǎng)，這一結(jié)果無(wú)疑為胰腺癌患者帶來(lái)了福音。

       1.參與試驗(yàn)的患者情況

       一期試驗(yàn)涉及 25 名患有胰腺癌或結(jié)直腸癌的患者，這些患者具有一定的 KRAS 突變，且手術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。其中 84% 為白人，8% 為亞裔，還有兩名患者種族未作報(bào)告，女性患者占 60%，中位年齡為 61 歲。所有患者都曾接受過(guò)手術(shù)或其他旨在治愈的治療，7 名患者曾接受過(guò)放射治療。

       2.疫苗的有效性

       84% 的患者產(chǎn)生了預(yù)期的免疫反應(yīng)，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數(shù)量減少，這表明該疫苗能夠有效降低腫瘤標(biāo)志物水平。值得注意的是，24% 的患者腫瘤 DNA 完全缺失，部分患者實(shí)現(xiàn)無(wú)癌狀態(tài)。在長(zhǎng)期隨訪中，75% 的患者保持了記憶 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞可長(zhǎng)期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細(xì)胞時(shí)快速啟動(dòng)免疫反應(yīng)。同時(shí)，ELI-002 疫苗的 T 細(xì)胞應(yīng)答率超過(guò) 75%，而既往類似的疫苗 T 細(xì)胞應(yīng)答率小于 50%，高水平的 T 細(xì)胞應(yīng)答率與減少癌癥復(fù)發(fā)之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

       3.對(duì)復(fù)發(fā)的影響

       具有較高 T 細(xì)胞反應(yīng)的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期更長(zhǎng)。對(duì)于高于中位 T 細(xì)胞應(yīng)答水平的患者，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期尚未達(dá)到，而 T 細(xì)胞應(yīng)答水平低于中位水平的患者為 4.01 個(gè)月，這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。

       4.安全性

       相關(guān)不良事件均為 1 級(jí)和 2 級(jí)，無(wú)≥3 級(jí)的不良事件。常見(jiàn)不良事件為疲勞、注射部位肌肉疼痛等。這表明 ELI-002 疫苗在臨床應(yīng)用中具有較高的安全性。

       三、 與其他治療方法的對(duì)比

       個(gè)性化 mRNA 疫苗制作時(shí)間長(zhǎng)、成本高，而 KRAS 現(xiàn)成疫苗可更快、更便宜地提供給患者。單克隆抗體治療、過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療等介紹這些傳統(tǒng)治療方法的局限性，突出 KRAS 疫苗的優(yōu)勢(shì)。單克隆抗體治療如厄洛替尼為抗表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的單克隆抗體，聯(lián)合吉西他濱對(duì)晚期胰腺癌患者能提高生存率，但效果有限。MORAb-009 是靶向間皮素的嵌合型單克隆抗體，安全性良好但仍在研究階段。Mapatumumab 為靶向腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體 1 蛋白的人單克隆抗體，聯(lián)合凋亡抑制蛋白抑制劑可誘導(dǎo)大多數(shù)胰腺腫瘤細(xì)胞系的凋亡，但仍處于研究階段。

       過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療中，Kondo 等和 Kawaoka 等的研究表明，以 MUC1 修飾的 DCs 疫苗和對(duì) MUC1 敏感的 CTLs 回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對(duì)胰腺癌是有效的，但不良反應(yīng)可耐受。這種治療可用于胰腺癌患者術(shù)后的輔助治療。

       腫瘤疫苗治療是通過(guò)給患者體內(nèi)導(dǎo)入腫瘤抗原來(lái)激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。其中，多肽疫苗如靶向 KRAS 疫苗在胰腺癌患者中顯示出一定的免疫反應(yīng)和長(zhǎng)期記憶性，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。靶向端粒酶疫苗在胰腺癌患者中耐受性良好，但部分臨床研究未顯示出明顯生存獲益。靶向胃泌素疫苗使胰腺癌患者的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)近一倍，耐受性良好，有望成為胰腺癌治療的新選擇。

       相比這些傳統(tǒng)治療方法，KRAS 疫苗 ELI-002 以患者的淋巴結(jié)為靶向，試圖破壞可能產(chǎn)生新腫瘤的突變 DNA，并訓(xùn)練免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞識(shí)別和消除這些 KRAS 突變，具有較高的 T 細(xì)胞應(yīng)答率、良好的安全性和預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的潛力。

       四、KRAS 疫苗的前景展望

       研究團(tuán)隊(duì)已計(jì)劃進(jìn)行更大規(guī)模的第二階段臨床試驗(yàn)，這無(wú)疑為胰腺癌和結(jié)直腸癌 KRAS 突變患者帶來(lái)了新的希望。

       目前，ELI-002 疫苗在一期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了令人鼓舞的成果，84% 的患者產(chǎn)生了預(yù)期的免疫反應(yīng)，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數(shù)量減少，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了無(wú)癌狀態(tài)。同時(shí)，75% 的患者保持了記憶 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞可長(zhǎng)期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細(xì)胞時(shí)快速啟動(dòng)免疫反應(yīng)。此外，ELI-002 疫苗的 T 細(xì)胞應(yīng)答率超過(guò) 75%，高水平的 T 細(xì)胞應(yīng)答率與減少癌癥復(fù)發(fā)之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。而且，該疫苗在臨床應(yīng)用中具有較高的安全性，相關(guān)不良事件均為 1 級(jí)和 2 級(jí)，無(wú)≥3 級(jí)的不良事件。

       基于這些令人鼓舞的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)第二階段臨床試驗(yàn)充滿信心。在第二階段臨床試驗(yàn)中，有望進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，針對(duì)更多的 KRAS 突變類型進(jìn)行研究。這將為胰腺癌和結(jié)直腸癌 KRAS 突變患者預(yù)防復(fù)發(fā)提供更有力的武器。

       隨著科研的深入和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，我們有理由相信，KRAS 疫苗有望在未來(lái)成為胰腺癌和結(jié)直腸癌治療的重要手段，為癌癥防治事業(yè)作出更大的貢獻(xiàn)。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在知名醫(yī)學(xué)期刊（如《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《柳葉刀?腫瘤學(xué)》等）上關(guān)于 KRAS 疫苗在胰腺癌臨床試驗(yàn)的原始研究論文，文中詳細(xì)闡述了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者入組標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)等內(nèi)容。

       [2] 一些綜述性文章，綜合分析了 KRAS 疫苗在腫瘤領(lǐng)域（包括胰腺癌）的研究進(jìn)展、作用機(jī)制探討以及未來(lái)發(fā)展方向等，這些綜述可能引用了多篇基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，例如發(fā)表在《癌癥生物學(xué)與醫(yī)學(xué)》等雜志上的相關(guān)綜述。

       [3] 專業(yè)醫(yī)學(xué)會(huì)議報(bào)道或會(huì)議論文集，其中有研究人員匯報(bào)的關(guān)于 KRAS 疫苗與胰腺癌的階段性研究成果，如美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)等相關(guān)會(huì)議資料