線粒體（Mitochondria）是細胞內的“能量工廠”，線粒體功能障礙是衰老的關鍵標志，可導致生理衰退和慢性疾病。線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 是一種位于線粒體內膜上的蛋白質復合體，主要負責將細胞質中的鈣離子（Ca2+）運輸?shù)骄€粒體基質中。在骨骼肌中，由MCU調節(jié)的線粒體鈣離子（mtCa2+）攝取，在氧化代謝和ATP的產生中發(fā)揮著至關重要的作用。
年齡相關的線粒體活性下降與肌少癥（Sarcopenia）相關，肌少癥的特征是肌肉量、力量和功能減少。雖然運動和營養(yǎng)補充可減少肌少癥，但靶向mtCa2+攝取的直接治療策略仍未得到探索。富含多酚類物質的飲食顯示出治療肌少癥的前景，但其分子機制尚不清楚。因此，還需要通過進一步研究來開發(fā)增強線粒體生物能的干預措施，以解決年齡相關的肌肉功能障礙。
2024年11月26日，雀巢研究所和意大利帕多瓦大學的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Mitochondrial calcium uptake declines during aging and is directly activated by oleuropein to boost energy metabolism and skeletal muscle performance 的研究論文。
該研究表明，隨著年齡的增長，線粒體的鈣攝取會下降，而橄欖苦苷（Oleuropein）會直接激活線粒體的鈣攝取，從而促進能量代謝和骨骼肌的表現(xiàn)。
該研究確立了線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 依賴的mtCa2+攝取的調節(jié)作為一種新型衰老機制，首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過直接激活MCU和高度特異性的線粒體生物能學來提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子，具有臨床轉化潛力。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，在人類骨骼肌中，mtCa2+和MCU活性的增加與不同類型運動訓練所引起的線粒體適應性變化有關，刺激mtCa2+的攝取足以驅動這些適應性變化。相反，mtCa2+的攝取對于正常肌肉代謝和收縮功能來說是限制性的，在骨骼肌中敲除MCU基因會降低線粒體的氧化能力，減少肌肉力量和運動表現(xiàn)。
此外，MCU復合物的調節(jié)亞基還能精細調節(jié)肌肉生理功能，例如，在骨骼肌中特異性敲除線粒體鈣攝取蛋白1（MICU1）會破壞線粒體鈣離子攝取，影響能量代謝，導致肌纖維損傷和肌肉無力及疲勞。人類遺傳學也證實了MCU復合物介導的mtCa2+攝取在肌肉生理學中發(fā)揮核心作用。MICU1的單基因突變會導致罕見遺傳病，具有肌病表型，表現(xiàn)為嚴重的疲勞和倦怠。
這些研究共同強調了mtCa2+調節(jié)與骨骼肌健康之間穩(wěn)固的聯(lián)系，但MCU在肌肉萎縮癥等慢性疾病和衰老方面的作用尚未得到充分理解，也沒有可用于激活MCU以提高mtCa2+的可轉化的治療工具和干預措施。
在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在模式生物和人類中，隨著年齡增長，線粒體鈣單向轉運體調節(jié)因子1 （MCUR1）下調，從而導致mtCa2+攝取能力下降。在細胞和體內的遺傳挽救實驗表明，MCUR1的降低直接導致線粒體能量代謝受損。
為了解決上述問題，研究團隊篩選了5000個存在于食物中的天然生物活性分子，并發(fā)現(xiàn)來自橄欖的天然多酚類物質橄欖苦苷（Oleuropein，OLE）是一種有效的和選擇性的線粒體鈣單向轉運蛋白（MCU） 激活劑，對骨骼肌具有治療潛力。
具體來說，橄欖苦苷通過直接將其去糖基化代謝產物與MCU的MICU1亞基結合來刺激mtCa2+的攝取，誘導急性增能效應和慢性適應，從而增加體內的氧化代謝和肌肉性能。橄欖苦苷還克服了年齡相關的MCUR1依賴性mtCa2+受損，并挽救了老年小鼠的線粒體活性和身體性能。
總的來說，該研究確立了MCU依賴的mtCa2+攝取的調節(jié)作為一種新型的衰老機制，并首次證明了橄欖苦苷是一種first in class的通過直接激活MCU和高度特異性的線粒體生物能學來提高肌肉性能和防止肌肉衰老的天然分子。橄欖苦苷具有良好的安全性和對肌少癥和衰老的益處，因此具有臨床應用轉化潛力。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00417-0
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