固有免疫是宿主抵御病原體的第一道防線。在哺乳動物細胞中，模式識別受體（PRR）檢測微生物成分并觸發(fā)固有免疫應答。作為細胞內的PRR， cGAS識別細胞質中的微生物或宿主來源的DNA并產(chǎn)生cGAMP， cGAMP與STING結合并導致STING從內質網(wǎng)輸出。
誘導自噬是cGAS-STING通路的一個古老功能，通過該通路，自噬貨物被運送到溶酶體降解。然而，溶酶體本身的功能是否也受到cGAS-STING通路的調節(jié)，目前尚不清楚。
2024年12月16日，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院萬偉研究員、浙江大學國際健康研究院劉偉教授及湖南第一師范學院許銀豐副教授等，在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance 的研究論文。
該研究表明，cGAS-STING通路激活轉錄因子TFEB，刺激溶酶體生物發(fā)生和病原體清除，從而揭示了cGAS-STING通路的一個新的重要功能——誘導溶酶體生物發(fā)生。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路通過獨立于其下游蛋白激酶TANK結合激酶1（TBK1）的溶酶體生物發(fā)生過程，來上調溶酶體活性。
STING的激活通過誘導轉錄因子EB（TFEB）及其同源轉錄因子TFE3和MITF的核轉位，來增強溶酶體的生物發(fā)生。STING的誘導GABA A型受體相關蛋白（GABARAP）脂質化，這是一種自噬相關蛋白，位于STING囊泡上，負責TFEB的激活。
膜結合的GABARAP隔離了GTP酶激活蛋白卵巢濾泡激素（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）復合體，以阻止其對RagC和RagD的功能，解除了mTORC1依賴的磷酸化和TFEB失活。
在功能上，STING誘導的細胞內溶酶體生物發(fā)生促進了胞質DNA和入侵病原體的清除。因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了誘導溶酶體生物發(fā)生是cGAS-STING通路的另一個重要功能。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• cGAS-STING通路可增強溶酶體活性；
• STING的激活足以激活TFEB，從而刺激溶酶體的生物發(fā)生；
• STING誘導的GABARAP脂質化介導TFEB激活；
• STING誘導的溶酶體生物發(fā)生有助于病原體的清除；
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00532-6
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