醫(yī)藥一哥，BD潮將至

       12月29日，“醫(yī)藥一哥”恒瑞宣布將自主開發(fā)的DLL3 ADC管線SHR-4849的除大中華區(qū)外的權(quán)益以“7500萬美元+不超過2億美元研發(fā)里程碑+不超過7.7億美元銷售里程碑+實際年凈銷售額一到兩位數(shù)百分比的銷售提成”的對價許可給IDEAYA Biosciences。

       這已經(jīng)是恒瑞醫(yī)藥出海戰(zhàn)略迭代以來第二個ADC相關(guān)BD，并且SHR-4849今年才剛剛進入臨床階段。

       借此，或許有投資者意識到，恒瑞醫(yī)藥早早投入的ADC技術(shù)平臺正在迅速開花結(jié)果，屬于醫(yī)藥一哥的BD潮，終將快步到來。

       為什么是DLL3？

       Delta樣配體3（DLL3）是一種Notch抑制性配體。DLL3在正常生理條件下在多個組織中的表達量較低。然而，在某些腫瘤類型（如小細胞肺癌）中，DLL3被發(fā)現(xiàn)高度表達，這使得DLL3成為研究和開發(fā)針對腫瘤的治療靶點的關(guān)注點之一。

       盡管DLL3本身的功能尚不明確，但在SCLC中， DLL3與Notch1受體結(jié)合，將抑制Notch信號活化，導致靶基因HES1、HEY1的表達下調(diào)，解除對腫瘤的抑制作用，促進小細胞肺癌（SCLC）的發(fā)生發(fā)展。同時，DLL3的過表達，不僅可以增強SCLC腫瘤細胞耐藥性，還與部分其他腫瘤的惡化和較差的生存結(jié)果相關(guān)。

       雖然現(xiàn)有DLL3在研藥物適應(yīng)癥暫時局限在小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌類腫瘤，但市場潛力仍不可小覷，如小細胞肺癌僅占全部肺癌類型的15%-20%，不過70％患者確診時已進展為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）失去手術(shù)機會且現(xiàn)有化療方案患者生存期較短，而諸如復星醫(yī)藥的PD-1斯魯利單抗通過在ES-SCLC做出總生存期（OS）優(yōu)勢，在國內(nèi)PD-1產(chǎn)品后發(fā)的背景下突圍而出。

       過去以來，DLL3靶點領(lǐng)域全球重磅交易頻出，如最早艾伯維在2016年4月曾經(jīng)以102億美元收購Stemcentrx公司，其核心資產(chǎn)為一款靶向DLL3的ADC藥物Rova-T；如傳奇生物以“1億美元+10.1億美元里程碑付款+分級特許權(quán)使用費”將DLL3 CAR-T療法LB2102的全球獨家權(quán)利授予諾華；另外，默沙東、諾華分別收購了Harpoon Therapeutics、Mariana Oncology以完善自身對DLL3靶點藥物的布局。

       目前，DLL3靶向藥物獲批的只有安進CD3/DLL3雙抗Tarlatamab，基于該藥物出色的療效，F(xiàn)DA已經(jīng)批準Tarlatamab在鉑類化療期間或之后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌成年患者的治療。Tarlatamab在2024Q2上市首個季度以來銷售額為0.12億美元，2024Q3單季度銷售額為0.36億美元，上市首個年度突破1億美元銷售額預計不成問題。Jefferies分析師預計，Tarlatamab的峰值銷售額約為15-20億美元。

       不過Tarlatamab并非完美，其在臨床中存在誘發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性的副作用，其上市說明書被FDA貼上黑框警告的標簽，長期安全性還有待觀察。

       除了Tarlatamab有被突破的空間之外，目前全球靶向DLL3的藥物研發(fā)處于群雄割據(jù)的狀態(tài)，大部分管線集中在臨床早期，鹿死誰手尚未可知，講一個Me better或者Best in class的故事顯然是性感的。

（圖源：西部證券醫(yī)藥組）

       SHR-4849能夠成功授出，大概率是買方看到了其能講Best in class敘事的潛力。

       過去最近國內(nèi)可以類比SHR-4849階段的分子，再鼎醫(yī)藥的ZL-1310可以算是一個，其一期在二線后治療19例可評估腫瘤結(jié)果的ES-SCLC患者中，ORR達到了74%，療效顯著高于大部分在研競品；同時3級及以上TRAE發(fā)生率為20%，顯著低于同類在研藥物。因為ZL-1310一期優(yōu)異數(shù)據(jù)的公布，再鼎醫(yī)藥美股當日大漲14.65%。

       SHR-4849同樣也是一款靶向DLL3的ADC，它可能是恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)平臺的新一代作品（在2024年初剛剛進入臨床），有效載荷采用了拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）。

       截至2024年12月10日，I期臨床中有效劑量下可療效評估（根據(jù)RESIST1.1至少接受過一次基線后腫瘤評估）的小細胞肺癌患者共11位，其中8位患者達到了部分緩解（PR），ORR約73%；暫無任何藥物導致的終止用藥不良事件發(fā)生，安全性可控。

       雖然各個分子臨床數(shù)據(jù)的非頭對頭對比盡可以作為參考，以及SHR-4849目前展現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)患者樣本量較?。ê罄m(xù)觀察具體安全性數(shù)據(jù)和患者基線情況），但其初步展現(xiàn)的療效潛力顯然可以讓引入方去做一個海外融資敘事的。

       全新的BD合作伙伴

       自從打開了出海思路之后，醫(yī)藥一哥已經(jīng)全方位證明了自己。

       從恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新在研管線數(shù)量、2024年中報管線展示排列的位置來看，公司前三大重點領(lǐng)域是抗腫瘤、代謝和自免。

       恒瑞醫(yī)藥過往近兩年達成的License out BD中，在腫瘤領(lǐng)域包括就將EZH2抑制劑授權(quán)給Treline、PARP1抑制劑和CLDN18.2 ADC授權(quán)給默克、DLL3 ADC授權(quán)給IDEAYA Biosciences等，而在代謝領(lǐng)域公司則是將GLP-1管線組合（涵蓋小分子、雙靶點激動劑和下一代腸促胰素產(chǎn)品）授權(quán)給了Hercules，自免領(lǐng)域則是將TSLP單抗授權(quán)給了Aiolos Bio。

       這么看，恒瑞醫(yī)藥在各大疾病領(lǐng)域都初步證明了自身創(chuàng)新藥研發(fā)管線的質(zhì)量和潛力，同時License out藥物類型除了小分子抑制劑、大分子抗體之外，其重點開發(fā)的ADC、多肽等新藥物類型也逐漸開花結(jié)果。

       而恒瑞醫(yī)藥這一次BD合作的伙伴，和過去的風格截然不同。拋開公司第一代主要與日韓公司合作的過往，恒瑞醫(yī)藥目前達成交易的授權(quán)對象涵蓋Newco、MNC和小型Biotech，中型合作伙伴比較少見。

       IDEAYA Biosciences是一家專注于腫瘤學精準醫(yī)學的藥企，其核心開發(fā)方向是“合成致死”技術(shù)，在研管線非常豐富，正在開發(fā)的靶點包括PARG、WRN、PRMT5、B7H3xPTK7和KAT6/7等。

       何為合成致死？簡而言之就是兩個或多個非致死基因同時失活會導致細胞死亡，而任意單個基因失活卻不影響細胞存活的生物學現(xiàn)象。而比較知名且有多款藥物上市的相關(guān)靶點是PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）。

       人體可以通過DNA損傷應(yīng)答（DDR）途徑維持基因組的完整性和穩(wěn)定性，避免細胞的癌變或死亡，而開發(fā)者可以通過利用DDR過程中的生物因子來來開發(fā)治療癌癥的藥物，而諸如PARP、PARG這類DDR途徑中的DNA單鏈損傷修復因子成了癌癥藥物開發(fā)的熱門靶點。

       IDEAYA圍繞合成致死靶點管線跟多家大藥企達成合作，包括輝瑞、安進、默克、GSK等，目前現(xiàn)金等價物及短期投資合計9.2億美元（截至2024Q3），最新市值為21.55億美元，算是中型的Biotech。

       SHR-4849作為一款靶向DLL3并攜帶拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）的ADC，IDEAYA為什么要花不少錢引進呢？

       本身攜帶TOPOi的ADC通過釋放TOPOi抑制劑就會導致腫瘤細胞復制叉崩潰（復制叉遭到破壞意味著細胞合成周期受阻，細胞進入程序性死亡階段），而IDEAYA發(fā)現(xiàn)：TOPOi抑制劑和PARG抑制劑聯(lián)用可實現(xiàn)雙重抑制，誘導不可解決的DNA-蛋白交聯(lián)（一種高毒性的DNA損傷，阻礙DNA復制，造成DNA雙鏈缺口進而影響基因組的穩(wěn)定性），放大復制應(yīng)激反應(yīng)，所以IDEAYA引進SHR-4849是為了和旗下PARG抑制劑IDE-161配對聯(lián)用（在引進百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC也有提到）。

       另外，在臨床前研究中，IDE-161也被發(fā)現(xiàn)在肺癌CDX模型中與TOPOi抑制劑強大的組合療效。

       在IDEAYA的后續(xù)推進計劃中，公司將推進IDE-161與SHR-4849組合治療臨床。

       值得注意的是，SHR-4849并不是IDEAYA第一個買來聯(lián)用IDE-161的國產(chǎn)ADC管線，今年11月公司引入了百奧賽圖的B7H3/PTK7雙抗ADC管線IDE034，隨后計劃探索IDE-161和IDE034聯(lián)用在多個實體瘤上的潛力。

       不難看出，IDEAYA這家公司很善于利用自身“合成致死”領(lǐng)域的技術(shù)特點，一方面和K藥、Trodelvy這樣的明星藥物構(gòu)建臨床合作與搭建和MNC之間的聯(lián)系，另外一方面也樂意引入國產(chǎn)藥物作為“期權(quán)”放大自身管線優(yōu)勢，前者增加了其管線聯(lián)用做出優(yōu)異數(shù)據(jù)獲得大額合作的可能性，后者則是通過引進中國藥物給自己加杠桿增加自身吸引力，投資者或許不用擔心后續(xù)恒瑞醫(yī)藥SHR-4849出海的臨床進程和里程碑是否可持續(xù)。

       恒瑞的ADC BD潮來了？

       SHR-4849的成功出海，我想大概率會激發(fā)市場對于恒瑞醫(yī)藥ADC批量出海潮的期待，畢竟這也不是公司第一個出海的ADC（首個為CLDN18.2 ADC），海外買家的接踵而來至少證明公司的ADC技術(shù)平臺具備十足的吸引力。

       不過從目前出海的兩個靶點特性看，DLL3和CLDN18.2均未有對應(yīng)的ADC商業(yè)化產(chǎn)品上市，競爭格局可能也成為海外買家的重要考量之一。另外一方面，恒瑞醫(yī)藥進度最靠前的幾款管線面向的靶點為Her2、Her3、Trop2、Nectin4等，從技術(shù)代際看部分熱門靶點Her2、Trop2等出海的可能性會較后續(xù)的新進入臨床新靶點ADC稍小。

       恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)平臺歷經(jīng)數(shù)年的打磨，已經(jīng)打造了新一代模塊化HRMAP技術(shù)平臺，能夠快速合成各類ADC分子進行篩選，該HRMAP中包含多種靶向抗體、多種機制的毒素、多種連接子和定點連接技術(shù)。

       值得一提的是，以TOPOi抑制劑為代表的替康類藥物成為恒瑞醫(yī)藥ADC平臺代表作，出海的SHR-A1904和SHR-4849攜帶的均為TOPOi抑制劑，恒瑞的Dxh毒素不僅擁有更強的空間位阻、更好的血漿穩(wěn)定性（保證安全性），并且具有強滲透性，可提高ADC的旁觀者殺傷效應(yīng)，實現(xiàn)更強的細胞殺傷力。

       其他方面，恒瑞開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代定點偶聯(lián)技術(shù)，以提高ADC的均一性；以及公司有一個巨大的“工具箱”，內(nèi)含公司開發(fā)的新Payloads和Linker，以實現(xiàn)更多樣的ADC產(chǎn)品開發(fā)。

       從恒瑞醫(yī)藥2024年中報的抗腫瘤在研管線看，還有數(shù)款新進入臨床的分子尚未公布靶點和藥物類型，其中一款便是本文的主角SHR-4849（DLL3 ADC），市場猜測其中可能包含更多新靶點的ADC分子。

       在恒瑞醫(yī)藥的ADC技術(shù)平臺逐漸獲得海外公司認可的背景下，其作為國內(nèi)擁有ADC管線最多的藥企之一，我們顯然不排除后續(xù)BD井噴的可能性，畢竟公司DLL3 ADC在進入臨床不到一年就達成BD，而且似乎恒瑞在經(jīng)歷BD團隊換血迭代后合作方式更為開放，我們不妨再蹲一下公司后續(xù)的ADC相關(guān)BD。

       結(jié)語：在XDC、多抗引領(lǐng)的下一個創(chuàng)新藥物開發(fā)時代，疊加歐美藥物研發(fā)成功率和對開發(fā)成本更高要求的驅(qū)動下，中國產(chǎn)的“創(chuàng)新分子”正在越來越受全球歡迎，而在轉(zhuǎn)型創(chuàng)新道路上越走越好的醫(yī)藥一哥，顯然在未來國產(chǎn)分子的出海大潮中占據(jù)一個重要的位置。