失去最久陪伴者后，這家老牌基因治療公司還有翻盤(pán)希望嗎？

       12月30日，基因治療領(lǐng)導(dǎo)者Sangamo Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Sangamo）宣布，輝瑞終止了與其在A(yíng)型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的合作，對(duì)方表示不再推進(jìn)該療法的上市申請(qǐng)以及商業(yè)化，終止協(xié)議于2025年4月21日生效。

       對(duì)于Sangamo來(lái)說(shuō)，輝瑞可以說(shuō)是陪伴公司最久的合作方。兩者于2017年開(kāi)始，就共同開(kāi)發(fā)A型血友病項(xiàng)目giroctocogene fitelparvovec達(dá)成合作協(xié)議。目前，該療法即將提交BLA（生物制品許可）申請(qǐng)。那么，輝瑞為何在這個(gè)節(jié)骨眼上終止合作協(xié)議？對(duì)于接連失去多個(gè)合作方的Sangamo來(lái)說(shuō)，未來(lái)還有翻盤(pán)機(jī)會(huì)嗎？

       輝瑞終止合作原因推測(cè)

       血友病是一種遺傳性的罕見(jiàn)出血性疾病，由于缺乏正常血液凝固所需的蛋白質(zhì)（在血友病 A 中為FVIII）而導(dǎo)致人們出血的時(shí)間比正常人長(zhǎng)，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)出血和相關(guān)并發(fā)癥。

       Giroctocogene fitelparvovec是一款創(chuàng)新在研基因療法，它包含AAV6（重組腺相關(guān)病毒AAV血清型6）載體和經(jīng)過(guò)修飾的B結(jié)構(gòu)域缺失的人FVIII（VIII因子）基因，使患者能夠長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)自行產(chǎn)生FVIII，來(lái)預(yù)防自發(fā)性出血事件。

       在治療中度至重度血友病A成人患者的III期A(yíng)FFINE研究中，結(jié)果顯示，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，在輸注Giroctocogene fitelparvovec后第12周開(kāi)始至少15個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，患者的總年化出血率（ABR）低于常規(guī)FVIII替代治療。在單次給予Giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR顯著降低（1.24 vs 4.73）。

       該研究也達(dá)到了關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)，與常規(guī)FVIII替代治療相比顯示出了優(yōu)勢(shì)。84%的受試者在輸注giroctocogene fitelparvovec后的15個(gè)月時(shí)，維持FVIII活性>5%（單側(cè)p值=0.0086），且大多數(shù)受試者FVIII活性≥15%；且患者對(duì)giroctocogene fitelparvovec耐受性良好。

       憑借優(yōu)秀的III期臨床數(shù)據(jù)，輝瑞原計(jì)劃在2025年初向美國(guó)和歐洲的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交giroctocogene fitelparvovec的審批申請(qǐng)。并且根據(jù)合作協(xié)議，如果成功獲批上市，Sangamo將有資格獲得高達(dá)2.2億美元的里程碑付款。

       如今，輝瑞突然宣布終止合作，背后或許與兩方面因素相關(guān)。首先，A型血友病治療格局競(jìng)爭(zhēng)激烈。除了傳統(tǒng)治療方法外，近年來(lái)，該領(lǐng)域抗體藥物逐漸崛起。如輝瑞的Marstacimab，這是一種靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的單抗藥物，TFPI是在人體中自然產(chǎn)生的一種抗凝蛋白。

       在一項(xiàng)BASIS關(guān)鍵臨床III期試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)顯示，與預(yù)防和按需治療靜脈注射方案相比，Marstacimab在A(yíng)BR上的減少在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具顯著性，且在臨床上具相關(guān)性。

       更值得一提的是，Marstacimab僅需每周一次皮下注射，有望改善患者依從性。Marstacimab已于今年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于A(yíng)型血友病治療。

       羅氏的FIX/FX雙抗Emicizumab，同樣只需要每周一次，且對(duì)FVIII抑制劑耐藥的患者同樣有效，已獲批上市多年。

       另外，諾和諾德的在研FIXa/FX雙抗Mim8在治療血友病的III期臨床FRONTIER 2試驗(yàn)中，也達(dá)到了主要終點(diǎn)。試驗(yàn)顯示，Mim8治療組出血事件顯著減少，每周一次和每月一次Mim8治療患者出血事件分別減少97%、99%，兩個(gè)治療組分別有86%、95%的患者沒(méi)有經(jīng)歷出血事件，沒(méi)有預(yù)防治療的對(duì)照組這一比例為0。目前，諾和諾德已提交Mim8的上市申請(qǐng)。

       與這些便利性更強(qiáng)的抗體藥物相比，諸如giroctocogene fitelparvovec的基因療法，已不具備明顯優(yōu)勢(shì)（性?xún)r(jià)比低）。

       另一方面，基因療法的商業(yè)化面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。以已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市的基因療法Roctavian為例，這是第一款獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重血友病A患者的基因療法，于2023年6月成功獲FDA批準(zhǔn)上市。但是其高昂的價(jià)格（290萬(wàn)美元）阻礙了商業(yè)化進(jìn)展。整個(gè)2023年，僅有三名患者接受治療，銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)?50萬(wàn)美元，與0.5億~1.5億美元的銷(xiāo)售預(yù)期相比，相距甚遠(yuǎn)。

       綜合以上兩方面因素，輝瑞選擇終止giroctocogene fitelparvovec項(xiàng)目的合作，也就不難理解了。

       對(duì)于Sangamo來(lái)說(shuō)，在遭受合作方的連續(xù)離開(kāi)后，未來(lái)還有翻盤(pán)希望嗎？

       現(xiàn)金流告急，好在還有潛力管線(xiàn)

       Sangamo成立于1995年，是基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，公司致力于基因治療、細(xì)胞治療、體內(nèi)基因組編輯和體內(nèi)基因組調(diào)控的研究。Sangamo最引人注目的是推出了第一代基因編輯工具-鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)（ZFN），該技術(shù)的開(kāi)發(fā)使得Sangamo備受追捧。

       然而Sangamo對(duì)該技術(shù)的壟斷也使其陷入困境。Sangamo將ZFN從設(shè)計(jì)、優(yōu)化到臨床應(yīng)用的整套技術(shù)設(shè)置了專(zhuān)利壁壘，這使得ZFN技術(shù)優(yōu)化和臨床轉(zhuǎn)化遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于CRISPR。成立30年以來(lái)，Sangamo沒(méi)能將任何一款產(chǎn)品推向市場(chǎng)。

       受此影響，Sangamo的合作方陸續(xù)離開(kāi)。2022年，賽諾菲宣布終止與Sangamo的合作，將鐮狀細(xì)胞病候選藥物SAR445136的完全控制權(quán)歸還給Sangamo。

       2023年，Sangamo又相繼失去兩個(gè)大牌合作伙伴，渤健和諾華。其中與渤健的合作始于2020年2月，合作開(kāi)發(fā)并商業(yè)化多款神經(jīng)退行性疾病藥物。

       幾個(gè)月后，諾華也終止了與Sangamo的合作協(xié)議。兩者之前的合作同樣專(zhuān)注于神經(jīng)發(fā)育障礙，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化基因調(diào)控療法，以治療多種神經(jīng)發(fā)育障礙。

       與前面幾家相比，輝瑞算是陪伴時(shí)間最長(zhǎng)的合作者，如今也宣布終止合作，對(duì)Sangamo的打擊不可謂不大。據(jù)今年半年報(bào)顯示，截至6月31日，Sangamo賬上現(xiàn)金不到2800萬(wàn)美元，最多還能堅(jiān)持一個(gè)季度的運(yùn)營(yíng)。

       不過(guò)，業(yè)界并未對(duì)ZFN技術(shù)全部看衰。今年8月，Sangamo宣布與羅氏達(dá)成合作，授權(quán)羅氏多個(gè)鋅指蛋白抑制因子項(xiàng)目，以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)型腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼STAC-BBB。根據(jù)協(xié)議，羅氏將在短期內(nèi)向Sangamo支付5000萬(wàn)美元的前期許可費(fèi)和里程碑付款。后續(xù)，Sangamo有資格獲得高達(dá)19億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。

       幾個(gè)月后，Sangamo與安斯泰來(lái)（Astellas）達(dá)成合作，安斯泰來(lái)將使用Sangamo開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新專(zhuān)有AAV衣殼STAC-BBB，該衣殼在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中已展示出強(qiáng)大的血腦屏障穿越能力和神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效果。Sangamo將從安斯泰來(lái)獲得2000萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有資格在五個(gè)潛在神經(jīng)疾病靶點(diǎn)中，通過(guò)許可費(fèi)用和里程碑付款獲得高達(dá)13億美元的額外付款。

       兩筆來(lái)自羅氏和安斯泰來(lái)的合作，證明STAC-BBB具有巨大的臨床潛力。那么，Sangamo未來(lái)也將有翻盤(pán)可能。

       主要參考資料：

       1.Pfizer announces positive topline results from Phase 3 Study of Hemophilia A gene therapy candidate.

       2.Pfizer Announces Positive Marstacimab Results from Pivotal Phase 3 Hemophilia A and B Trial.

       3.https://endpts.com/novartis-and-biogen-pull-out-of-neuro-drug-partnerships-with-sangamo/.