信達開了個好頭

       新年伊始，信達生物帶來首個出海喜訊。

       近日，信達生物與羅氏就新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物達成全球獨家合作與許可協(xié)議。信達生物將IBI3009的全球開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家權益授予羅氏，雙方將共同負責該ADC候選藥物的早期開發(fā)，后續(xù)臨床開發(fā)將由羅氏負責。信達生物將獲得10.8億美元的交易總額（包括8000萬美元首付款和最高達10億美元的開發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及銷售提成）。

       就在前幾日，恒瑞醫(yī)藥也就DLL3 ADC藥物達成了一筆授權合作。恒瑞醫(yī)藥將SHR-4849的海外權益以超10億美元的總額授權給美國IDEAYA Biosciences公司。

       DLL3是備受矚目的腫瘤免疫治療靶點，它在多種實體瘤中表達，尤其在80%的小細胞肺癌（SCLC）患者中高表達，而在正常組織中少量表達甚至不表達，這為靶向治療提供了較好的解決方案。近幾年來，圍繞DLL3靶點的BD交易逐漸升溫，其中不乏默沙東、諾華等這樣的制藥大廠重金出手進行戰(zhàn)略布局。DLL3藥物研發(fā)熱情持續(xù)升溫。

       01 潛在同類最佳

       信達生物表示，此次與羅氏達成合作伙伴關系，是依托羅氏在ADC領域的創(chuàng)新，來推進IBI3009在小細胞肺癌治療領域的研發(fā)，為全球SCLC患者提供新的治療選擇，信達生物官網(wǎng)稱IBI3009是一款潛在同類最佳的DLL3 ADC候選藥物。

       IBI3009是基于信達生物專有的新型拓撲異構酶I抑制劑（TOPO1i）平臺設計開發(fā)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，IBI3009在多個腫瘤負荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤類型）中展現(xiàn)出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性特征。

       2024年12月13日，信達生物在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上注冊了IBI3009治療小細胞肺癌、其他神經(jīng)內分泌瘤的一期臨床試驗。根據(jù)注冊信息，探索腫瘤DLL3、SLFN11表達水平與療效之間的關系。參考公開資料，根據(jù)SWOG S1929研究的患者基線數(shù)據(jù)，SLFN11在ES-SCLC患者中陽性率約為79%。SCLC患者中SCLC-A亞型最多，存在SLFN11的雙峰表達，DLL3也在SCLC-A中表達最高，可以作為候選治療靶點。因此，信達選擇SLFN11作為biomarker。

       目前IBI3009已在澳大利亞、中國和美國獲得臨床申請（IND）批準，并于2024年12月完成一期臨床研究首例患者給藥。

       根據(jù)信達生物官網(wǎng)，公司還布局了DLL3/CD3雙抗IBI115。

       02 新治療途徑

       小細胞肺癌是一種侵襲性、高級別的神經(jīng)內分泌癌，每年占肺癌診斷13%–15%。小細胞肺癌患者預后較差，5年生存率從局限性疾病的27%到轉移性疾病的3%不等。針對局限期SCLC，目前還是以手術切除、輔助放療、輔助化療作為常見療法。針對廣泛期SCLC，免疫治療聯(lián)用化療方案是一線標準療法；二線治療將伊立替康、蘆比替定等化療方案作為標準療法。

       DLL3是Notch配體家族成員之一，在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及細胞分化等過程中發(fā)揮著重要的調控作用。在腫瘤領域，DLL3在多種實體瘤中高度表達，特別在約80%的小細胞肺癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、小細胞膀胱癌等神經(jīng)內分泌來源的腫瘤細胞表面高度表達，且會被運輸?shù)郊毎ど希@使得該靶點成為一個理想的腫瘤治療靶點。

       目前已有多款DLL3靶向藥物進入臨床研究階段，適應癥主要是小細胞肺癌和其他神經(jīng)內分泌腫瘤。藥物類型上包括雙抗/三抗、ADC等療法。臨床進展最快的是安進公司的CD3/DLL3雙特異性抗體Tarlatamab，已經(jīng)獲批上市；其余管線均在臨床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3雙抗、默沙東的CD3/DLL3/Albumin三抗、澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗進度較快。DLL3 ADC進度較快的有再鼎醫(yī)藥、張江生物、信達生物與百利天恒的產品，均已進入一期臨床。

圖1 部分DLL3靶向藥物研發(fā)進展

圖片來源：開源證券

       1、安進Tarlatamab

       Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潛在first-in-class雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE），于2024年5月獲FDA加速批準，用于治療在鉑類化療期間或之后病情進展的廣泛期SCLC，這也是目前首個獲批用于治療SCLC的DLL3靶向TCE雙抗。

       支持Tarlatamab獲批的關鍵性臨床二期DeLLphi-301研究數(shù)據(jù)顯示，Tarlatamab展現(xiàn)了卓越的治療成效：近40%的試驗參與者腫瘤顯著縮小乃至完全消失即40%的客觀緩解率（ORR），且平均緩解維持時間長達9.7個月。后來在2024年9月更新的DeLLphi-301研究結果中：接受Tarlatamab治療后，共有72%的患者腫瘤出現(xiàn)縮小；疾病控制率（DCR）為70%。

       Tarlatamab展示的關鍵臨床數(shù)據(jù)及獲批上市為小細胞肺癌患者帶來了重要的治療突破，特別是在傳統(tǒng)療法無效的情況下，為患者提供了新的治療選擇和希望。

       2、再鼎醫(yī)藥ZL-1310

       再鼎醫(yī)藥的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候選藥物，該藥物采用拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿衍生物作為毒素，并選擇蛋白酶可裂解三肽作為連接子，DAR值為8。該產品最早由宜聯(lián)生物研發(fā)，2023年4月再鼎醫(yī)藥與宜聯(lián)生物達成戰(zhàn)略合作，獲得ZL-1310后續(xù)全球所有的臨床開發(fā)與商業(yè)化權益，目前該產品已進入臨床一期階段。

       在2024ENA大會上，再鼎醫(yī)藥口頭報道了ZL-1310全球1a期臨床最新數(shù)據(jù)。此次臨床試驗包括25位患者的研究結果，其中19位患者的腫瘤結果可評估。有效性方面，至少接受過一次治療后評估的患者ORR為74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性；DLL3 H-Score評分大于5（范圍：5至260）的患者均表現(xiàn)出腫瘤緩解。安全性方面，ZL-1310在所有劑量水平下均具有良好的耐受性，大多數(shù)治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為1級或2級，3級及以上TRAE約20%，在2.4mg/kg劑量組下觀察到劑量限制性毒性（DLT）。

       再鼎醫(yī)藥計劃將ZL-1310推進一線/二線SCLC以及其他DLL3高表達腫瘤的臨床試驗。ZL-1310聯(lián)合鉑類藥物與阿替利珠單抗治療一線SCLC預計于2025年進入劑量遞增臨床試驗階段。

       3、澤璟制藥ZG006

       注射用ZG006是澤璟制藥及其子公司Gensun Biopharma通過其雙/多特異性抗體研發(fā)平臺開發(fā)的一種針對CD3及兩個不同DLL3表位的三特異性抗體。該產品已經(jīng)獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定。ZG006是全球第一個針對DLL3表達腫瘤的三特異性抗體（CD3×DLL3×DLL3），是全球同類首 創(chuàng)分子形式。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結合，抗CD3端結合T細胞。ZG006目前國內處于三線SCLC的臨床二期，美國已于2023年4月獲批IND。

       澤璟制藥正在開展ZG006在晚期小細胞肺癌或神經(jīng)內分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和藥代動力學的劑量遞增和多隊列擴展的1/2期臨床研究，初步研究數(shù)據(jù)顯示，在21例療效可評估的小細胞肺癌受試者中，7例獲得部分緩解（PR），5例疾病穩(wěn)定（SD）且其中4例為縮小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高劑量的9例SCLC受試者中，ORR約66.7%，DCR約8.9%。ZG006安全性整體優(yōu)異，24例受試者中絕大多數(shù)治療相關不良事件的嚴重程度為1級或2級。最常見的TRAE為發(fā)熱、貧血和CRS，其中三級CRS僅1例。

       03 重磅BD交易頻出

       從BD來看，DLL3領域重磅BD交易頻出，制藥大廠紛紛出手重金購買相關資產。據(jù)不完全統(tǒng)計，自2023年11月至今，就有8筆相關交易，其中超過10億美元交易額的接近一半。默沙東、諾華、羅氏等MNC加速布局。

       ● 為縮小與跨國藥企的差距，“創(chuàng)新藥一哥”百濟神州很早便布局DLL3領域，2019年百濟神州與安進公司達成合作，通過license-in的方式引進了安進公司Tarlatamab。目前該藥物在中國已經(jīng)展開臨床三期研究。

       ● 2016年，艾伯維以58億美元的價格收購Stemcentrx管線中當時還處于二期臨床的DLL3 ADC產品Rova-T，創(chuàng)下DLL3領域最大BD交易。該產品是最早進入臨床的DLL3靶向藥物，艾伯維公布的早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示Rova-T總應答率只有18%，中位生存時間僅為5.8個月，比SCLC標準治療方案僅多了1個月。在之后的臨床研究中，Rova-T依然未能達到預期的治療效果。于是艾伯維宣布停止所有Rova-T的開發(fā)。

       ● 諾華加速布局DLL3領域，分別以11.1億美元與17.5億美元總交易額引進傳奇生物的DLL3 CAR-T與Mariana Oncology的DLL3靶向肽核藥，持續(xù)布局DLL3領域相關產品。

       ● 默沙東在2024年1月以6.8億美元的總股本價值收購Harpoon Therapeutics，本次收購的主要目的是將一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328對患有前列腺神經(jīng)內分泌腫瘤和其他神經(jīng)內分泌腫瘤的患者的1/2期研究數(shù)據(jù)顯示，在劑量優(yōu)化組的療效可評估患者中，SCLC中確認的ORR為50%(12/24)，其中1例完全緩解(CR)。

表1 DLL3領域重磅BD交易（單位：億美元）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理注：數(shù)據(jù)截至2025年1月2日

       04 結語

       DLL3是腫瘤治療領域備受矚目的靶點，該靶點在小細胞肺癌等腫瘤細胞表面高度集中，為靶向治療提供可能。雖然艾伯維首個DLL3 ADC藥物Rova-T研發(fā)失敗，但是峰回路轉2024年安進的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab獲批上市，再鼎醫(yī)藥的DLL3 ADC也初顯鋒芒，澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研發(fā)數(shù)據(jù)療效優(yōu)異，信達生物和恒瑞醫(yī)藥的相關產品授權出海有望實現(xiàn)快速開發(fā)，DLL3靶向藥物研發(fā)持續(xù)升溫，有望為腫瘤患者帶來新的治療選擇。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投

       3、開源證券