靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（例如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、溶酶體途徑）來選擇性清除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD 為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。例如，目前已有十多項基于蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）的藥物進入人體臨床試驗，用于治療癌癥等疾病。
細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質運輸、信號轉導等生命活動，是重要的藥物研發(fā)靶點。近年來，研究人員開發(fā)了一系列針對細胞膜蛋白的靶向降解技術，例如 LYTAC、AbTAC 等。這些技術通過構建雙功能分子，實現(xiàn)靶蛋白與細胞膜表面溶酶體穿梭受體或 E3 連接酶之間的物理綁定，借助這些受體或酶的生物學活性，促進靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體并降解。
然而，由于雙功能分子的合成較為復雜，且依賴于特定的溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶，其應用受到了限制。
2025年1月9日，中國科學院深圳先進技術研究院醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術研究中心李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員及邵喜明副研究員等人，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，實現(xiàn)了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。該研究為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發(fā)提供了一種新的廣譜適用策略。
為了解決當前細胞膜蛋白靶向降解技術的局限性，研究團隊開發(fā)了一種基于細胞自噬的質膜蛋白降解平臺，研究團隊將其稱為 AUTAB（autophagy-inducing antibody，自噬誘導抗體）。該工程抗體通過與聚乙烯亞胺（PEI）共價結合，通過自噬降解靶受體。AUTAB 的蛋白降解活性是自給自足的，無需溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶的參與。
接下來，研究團隊通過靶向各種臨床上重要的受體，展示了該平臺的廣泛適用性，不僅能夠在多種細胞類型中降解靶蛋白，而且能夠實現(xiàn)對包括膜錨定蛋白 CD73 在內(nèi)的各種膜蛋白的高效靶向降解。
為了進一步提高 AUTAB 技術的可及性和便利性，研究團隊進一步開發(fā)了一種模塊化的 納米 AUTAB 系統(tǒng)，將特定的一抗與帶有聚乙烯亞胺（PEI）標簽的二抗納米抗體相結合，獲得了一種通用的 AUTAB 分子，只需在使用時搭配不同的細胞膜蛋白抗體，即可實現(xiàn)對各種細胞膜蛋白的靶向降解。
總的來說，該研究開發(fā)出了一種質膜蛋白靶向自噬降解的新策略，該策略具有易于生成、不受細胞類型限制以及適用范圍廣等優(yōu)點。
中國科學院深圳先進院博士生程冰華、副研究員李梅青、研究助理鄭紀維為該論文的共同第一作者；李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員、邵喜明副研究員為論文共同通訊作者。
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