CD8+ T 細(xì)胞，也稱為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞，通過(guò)識(shí)別并響應(yīng) MHC I 分子呈遞的抗原，發(fā)揮抗腫瘤和抗感染功能。CD8+ T 細(xì)胞在發(fā)揮功能前必須經(jīng)過(guò)活化，活化后的 CD8+ T 細(xì)胞高表達(dá)活化性受體，獲得殺傷性效應(yīng)功能以及增殖潛力，與幼稚型 CD8+ T 細(xì)胞相比，它們?cè)?DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性上展現(xiàn)出不同的表觀遺傳特征。隨著 3C、4C 以及 Hi-C 等染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)的不斷進(jìn)步，染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)逐漸被解析，并被發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育、癌癥發(fā)生以及免疫細(xì)胞分化等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色。然而，CD8+ T 細(xì)胞活化染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)變化以及調(diào)控三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞活化的機(jī)制仍未被系統(tǒng)和深入地研究。
2025 年 1 月 16 日，董晨教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：TRIM28 is an essential regulator of three-dimensional chromatin state underpinning CD8+ T cell activation 的研究論文。
該研究揭示了 TRIM28 在 CD8+ T 細(xì)胞活化過(guò)程中三維染色質(zhì)狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控作用，為理解 CD8+ T 細(xì)胞的免疫活化機(jī)制提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤和感染的新型免疫治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)項(xiàng)研究中，董晨團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，包括對(duì)小鼠 CD8+ T 細(xì)胞的 ATAC-seq、Hi-C 等技術(shù)手段的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn) CD8+ T 細(xì)胞活化伴隨著顯著的三維基因組結(jié)構(gòu)重塑。具體而言，研究顯示在 CD8+ T 細(xì)胞活化過(guò)程中，其染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了顯著的重塑，A/B 區(qū)域中有 6.9%、拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域中有 24% 以及染色質(zhì)環(huán)中有 85% 的結(jié)構(gòu)發(fā)生了重組。這些變化與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控密切相關(guān)，對(duì)于 CD8+ T 細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能至關(guān)重要。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TRIM28 蛋白在這一過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。TRIM28 缺失顯著抑制 CD8+ T 細(xì)胞的活化，具體表現(xiàn)為活化性受體表達(dá)降低，效應(yīng)細(xì)胞因子分泌減少和細(xì)胞凋亡增加。同時(shí)，TRIM28 缺失損害了 CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤和抗感染能力。機(jī)制方面，TRIM28 缺失顯著影響活化 CD8+ T 細(xì)胞的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重組。CTCF 和 TRIM28 在 CD8+ T 細(xì)胞活化相關(guān)的基因存在共定位。接著研究發(fā)現(xiàn)，CTCF 招募 TRIM28 后通過(guò) TRIM28 結(jié)合 Cohesin 促進(jìn)染色質(zhì)環(huán)的形成，從而調(diào)控 T 細(xì)胞活化相關(guān)的基因表達(dá)。
這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了 TRIM28 在 CD8+ T 細(xì)胞活化中的關(guān)鍵作用，還為開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤和感染的新型免疫治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。通過(guò)調(diào)節(jié) TRIM28 的功能，有望增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的活性，從而提高機(jī)體對(duì)腫瘤和病原體的免疫應(yīng)答能力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
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