Cell：細胞焦亡通過細胞外囊泡傳播，誘導旁觀者細胞焦亡

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作者：王聰來源：生物世界

2025-02-18

2025年1月23日，康涅狄格大學健康醫(yī)學院研究人員在 Cell 發(fā)表論文，證實細胞焦亡可通過細胞外囊泡在細胞間傳播及相關機制。

gasdermin（GSDM）介導的細胞焦亡（Pyroptosis）在感染和炎癥中發(fā)揮著至關重要的作用。細胞焦亡觸發(fā)炎癥分子的釋放，包括損傷相關分子模式（DAMP）。細胞焦亡（Pyroptosis）是一種由gasdermin（GSDM）驅(qū)動的炎性細胞死亡。

在典型的細胞焦亡過程中，由炎性小體激活的 caspase-1 以及 caspase-11/4 會切割 GSDMD，從而將形成孔道的 N 端（GSDMD-NT）與具有自身抑制作用的 C 端結構域分離開來。GSDMD-N 在質(zhì)膜上組裝成孔，通過損傷相關分子模式（DAMP）和 NINJ1 導致細胞裂解，并釋放 IL-1β、IL-18。

在炎性小體反應中，IL-1β 和 IL-18 已經(jīng)得到了廣泛研究。細胞焦亡正逐漸成為一種同樣關鍵的效應反應，在健康和疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。雖然最佳的細胞焦亡有助于抗微生物和抗腫瘤免疫，但過度的細胞焦亡總是會引發(fā)不必要的炎癥，并帶來致命后果。此外，通常不具備基于炎性小體的病原體感知能力的細胞的廣泛死亡與膿毒癥中的免疫病理學有關。然而，旁觀者死亡背后的機制在很大程度上仍不清楚。同樣，與疾病發(fā)病機制相關的細胞焦亡的全部后果，我們也仍然知之甚少。

2025 年 1 月 23 日，康涅狄格大學健康醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Transplantation of gasdermin pores by extracellular vesicles propagates pyroptosis to bystander cell 的研究論文。

該研究證實了細胞之間存在著細胞焦亡的傳播，焦亡細胞通過分泌攜帶 GSDMD 孔的細胞外囊泡（EV），并將 GSDMD 孔移植到旁觀者細胞，造成旁觀者細胞的焦亡。

這項研究揭示了細胞焦亡通過細胞外囊泡在細胞間傳播，拓展了細胞焦亡的病理影響。

由 GSDM 介導的細胞焦亡在感染和炎癥中發(fā)揮著關鍵作用。細胞焦亡會引發(fā)炎癥分子的釋放，其中包括損傷相關分子模式（DAMP）。然而，細胞焦亡所導致的后果，尤其是超出 IL-1 細胞因子和損傷相關分子模式（DAMP）之外的那些后果，目前尚不明確。

在這項新研究中，研究團隊證實，細胞焦亡能夠從瀕死細胞向旁觀者細胞進行細胞間傳播。研究團隊發(fā)現(xiàn)，由焦亡細胞釋放的細胞外囊泡（EV）是細胞裂解性死亡向未感染細胞傳播的媒介，可促進炎癥反應。

DNA-PAINT 超分辨率和免疫電子顯微鏡技術揭示了由焦亡細胞釋放的細胞外囊泡（EV）上存在 GSDMD 孔結構。重要的是，焦亡的細胞外囊泡能夠?qū)?GSDMD 膜孔移植到旁觀者細胞的質(zhì)膜上并導致其死亡。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

細胞焦亡在體外、體內(nèi)均可發(fā)生細胞間傳播；
焦亡細胞釋放的細胞外囊泡（EV）驅(qū)動旁觀者細胞死亡；
DNA-PAINT 超分辨率顯微鏡顯示焦亡 EV 上存在 GSDMD 孔；
焦亡 EV 將 GSDMD 孔移植到旁效應細胞上，從而傳播細胞焦亡。

細胞的焦亡。