乳腺癌患者的新曙光：ADCs 精準(zhǔn)狙擊，依 HER2 狀態(tài)開啟希望之門

摘要：乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，現(xiàn)有治療手段存在諸多局限。抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）結(jié)合單克隆抗體特異性與化療藥物細(xì)胞毒性，為不同 HER2 狀態(tài)的乳腺癌患者帶來新希望。本文梳理 ADCs 在乳腺癌治療中的機(jī)制、臨床應(yīng)用及前景挑戰(zhàn)，為讀者呈現(xiàn)這一領(lǐng)域的前沿進(jìn)展。

圖1 展示 ADCs 在乳腺癌中的作用機(jī)制

一、乳腺癌現(xiàn)狀與 HER2 靶點(diǎn)

乳腺癌發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)，在中國女性癌癥中發(fā)病率居首，死亡率位列第五。依據(jù)激素受體（ER、PR）、HER2 和 Ki-67 水平，可將乳腺癌分為四種分子亞型。HER2 作為受體酪氨酸蛋白激酶，約 15% 的乳腺癌存在 HER2 基因擴(kuò)增，然而約 50% 的乳腺癌 HER2 表達(dá)缺失或低表達(dá)，其中三陰性乳腺癌預(yù)后最差。目前臨床通過免疫組化（IHC）、原位雜交（ISH）和熒光原位雜交（FISH）檢測(cè) HER2 表達(dá)，將其分為陰性（IHC0）、低表達(dá)（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）和陽性（IHC2+/ISH + 或 IHC3+）三個(gè)等級(jí)。不同 HER2 狀態(tài)的乳腺癌患者，治療策略差異較大。 

圖2 呈現(xiàn) ADCs 在體內(nèi)的作用步驟

二、抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）概述

ADCs 由單克隆抗體、化學(xué)連接子和細(xì)胞毒性有效載荷共價(jià)結(jié)合而成。這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)使其能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒性藥物，同時(shí)保護(hù)健康細(xì)胞。連接子穩(wěn)定性至關(guān)重要，可分為可裂解和不可裂解連接子，影響藥物釋放和 “旁觀者效應(yīng)”。藥物抗體比（DAR）是評(píng)估 ADCs 有效性和潛在毒性的關(guān)鍵指標(biāo)。ADCs 作用機(jī)制包括抗體與腫瘤抗原結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)化、釋放細(xì)胞毒性藥物導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，“旁觀者效應(yīng)” 可增強(qiáng)對(duì)鄰近細(xì)胞的殺傷作用。ADCs 已在多種癌癥治療中應(yīng)用，在乳腺癌治療中也發(fā)揮著重要作用。

三、ADCs 治療不同 HER2 狀態(tài)乳腺癌的臨床試驗(yàn)

（一）HER2 陰性（IHC0）乳腺癌

● Sacituzumab govitecan（IMMU - 132）：靶向 Trop2，將人源化抗 Trop2 單克隆抗體與伊立替康活性代謝物 SN - 38 連接。已獲批用于經(jīng)治的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，臨床試驗(yàn)顯示其顯著延長患者總生存期。

● Glembatumumab vedotin（CDX - 011）：針對(duì)腫瘤特異性抗原糖蛋白 NMB（gpNMB），早期研究顯示對(duì)部分三陰性乳腺癌患者有效，但關(guān)鍵隨機(jī)試驗(yàn)中，與卡培他濱相比，無進(jìn)展生存期和總生存期無顯著差異。

● Ladiratuzumab vedotin（SGN - LIV 1A）：由靶向 LIV - 1 的單克隆抗體、可裂解連接子和微管破壞劑 MMAE 組成。早期臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中顯示出一定療效，客觀緩解率和疾病控制率可觀。

● Datopotamab deruxtecan（DS - 1062a）：靶向 TROP2，臨床研究表明其在轉(zhuǎn)移性激素受體陽性、HER2 陰性乳腺癌患者中安全性良好，抗腫瘤活性顯著，新輔助治療效果也令人期待。

● Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：正在進(jìn)行針對(duì)不可手術(shù)和 / 或晚期 HER2 陰性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果值得關(guān)注。

表 1，呈現(xiàn)不同 HER2 類型乳腺癌已完成的臨床試驗(yàn)

（二）HER2 低表達(dá)（IHC1+或 IHC2+/ISH−）乳腺癌

● Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：DESTINY - Breast 04 試驗(yàn)表明，其顯著改善 HER2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，目前多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

● Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：基于曲妥珠單抗研發(fā)，臨床前研究顯示其在 HER2 低表達(dá)細(xì)胞系和動(dòng)物模型中療效優(yōu)于 T - DM1，初步臨床試驗(yàn)表明其在 HER2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有安全性和有效性。

● Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：以 MMAE 為有效載荷，對(duì) HER2 受體親和力高。臨床案例顯示其對(duì) HER2 低表達(dá)晚期乳腺癌患者有一定療效，多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展。

● ARX788：新一代抗 HER2 ADC，臨床前研究表明其在 HER2 低表達(dá)和 T - DM1 耐藥的乳腺癌模型中療效顯著，目前正在進(jìn)行針對(duì) HER2 低表達(dá)乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)。

● MRG002：由重組人源化單克隆抗體與 MMAE 連接而成，正在進(jìn)行評(píng)估其在 HER2 低表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中療效和安全性的臨床試驗(yàn)。

● MEDI4276：雙互補(bǔ)位點(diǎn)四價(jià)單克隆抗體靶向 HER2，體外實(shí)驗(yàn)顯示其在 HER2 低表達(dá)細(xì)胞系中抗腫瘤活性強(qiáng)，在動(dòng)物模型中可使腫瘤完全緩解。

● XMT - 1522：創(chuàng)新抗 HER2 ADC，在 HER2 低表達(dá)乳腺癌異種移植模型中抑制腫瘤生長效果優(yōu)于 T - DM1，與抗 PD - 1 單抗聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤療效。

（三）HER2 陽性（IHC3 + 或 IHC2+/ISH+）乳腺癌

● Trastuzumab emtansine（T - DM1）：已獲批用于 HER2 陽性晚期乳腺癌二線治療。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)化療方案相比，其顯著改善患者無進(jìn)展生存期和總生存期，在新輔助治療和聯(lián)合治療中也有良好表現(xiàn)，但部分聯(lián)合治療試驗(yàn)因各種原因停止。

● Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示其在 HER2 陽性晚期乳腺癌患者中具有持久的抗腫瘤活性，安全性可控，對(duì)有腦轉(zhuǎn)移的患者也有較好療效，目前多項(xiàng)新輔助治療和聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

● Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中與 T - DM1 在 HER2 陽性乳腺癌細(xì)胞系中效果相似，臨床試驗(yàn)顯示其可延長 HER2 陽性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期，目前正在進(jìn)行與 T - DM1 對(duì)比的 III 期臨床試驗(yàn)。

● PF-06804103：臨床前研究顯示其在乳腺癌模型中效果優(yōu)于 T - DM1，可克服 T - DM1 耐藥。I 期劑量遞增研究表明其在 HER2 陽性乳腺癌患者中具有抗腫瘤活性和劑量相關(guān)的安全性。

● Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：臨床試驗(yàn)顯示其在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有一定的臨床獲益，目前多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

● ARX788：I 期研究顯示其在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性，已獲批用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌，還有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在招募。

● XMT - 1522：對(duì) HER2 陽性 T - DM1 耐藥的乳腺癌具有顯著抗癌潛力，Ib 期試驗(yàn)顯示其在晚期 HER2 表達(dá)乳腺癌患者中有一定疾病控制率。

● A166：在晚期 HER2 表達(dá)實(shí)體瘤的 I 期試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，尤其是在經(jīng)過大量預(yù)處理的 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，目前正在進(jìn)行 II 期試驗(yàn)。

● ALT - P7（HM2 - MMAE）：I 期研究已完成，但具體結(jié)果尚未公布。

● MRG002：正在進(jìn)行針對(duì) HER2 陽性非局部可切除晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)。

● BDC - 1001：結(jié)合曲妥珠單抗生物類似物和 TLR7/8 激動(dòng)劑，正在進(jìn)行評(píng)估其在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中療效的臨床試驗(yàn)。

● Zanidatamab zovodotin（ZW49）：由人源化 IgG1 雙特異性抗體和新型奧瑞他汀衍生物連接而成，正在進(jìn)行 I 期臨床試驗(yàn)。

● GQ1001：由人源化抗 HER2 抗體與 DM1 連接，正在進(jìn)行 I 期和 Ib/II 期臨床試驗(yàn)。

● FS - 1502：在 HER2 陽性乳腺癌模型中療效優(yōu)于 T - DM1，正在進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)，與 T - DM1 對(duì)比療效和安全性。

● MEDI4276：在 HER2 過表達(dá)細(xì)胞系和 T - DM1 耐藥細(xì)胞系中活性強(qiáng)，在動(dòng)物模型中可使腫瘤完全緩解。

四、ADCs 發(fā)展的前景與挑戰(zhàn)

（一）前景

對(duì)于 HER2 陽性乳腺癌，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案存在心臟毒性等問題，ADCs 為耐藥患者提供新選擇。T - DXd 和 SYD985 的 “旁觀者效應(yīng)” 為 HER2 陰性或過表達(dá)乳腺癌患者提供替代治療方案。ADCs 歷經(jīng)三代發(fā)展，新一代在靶向性、毒性控制和療效方面不斷優(yōu)化，在三陰性乳腺癌等特定癌癥治療中潛力巨大。

（二）挑戰(zhàn)

● 耐藥性問題：ADCs 長期治療會(huì)出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，耐藥機(jī)制復(fù)雜，與抗原表達(dá)變化、ADCs 加工過程、化療有效載荷等有關(guān)。針對(duì)耐藥性，研究人員探索新策略，如擴(kuò)大藥物靶點(diǎn)范圍、采用聯(lián)合治療和序貫治療，但需注意避免交叉耐藥問題。

● 不良反應(yīng)：ADCs 常見不良反應(yīng)包括細(xì)胞毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、免疫反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)等。不良反應(yīng)機(jī)制多樣，目前通過預(yù)防策略、治療過程中的持續(xù)監(jiān)測(cè)和個(gè)性化治療來管理，確保用藥安全。

五、結(jié)論

ADCs 為乳腺癌治療帶來了新的方向和希望，在不同 HER2 狀態(tài)的乳腺癌治療中都展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，顯著改變了乳腺癌的治療模式。眾多處于臨床前和臨床研究階段的 ADCs 藥物，為乳腺癌患者提供了更多的治療選擇。然而，ADCs 在發(fā)展過程中仍面臨著耐藥性、不良反應(yīng)、生產(chǎn)成本高等挑戰(zhàn)。未來，需要進(jìn)一步深入研究其耐藥機(jī)制，優(yōu)化聯(lián)合治療和序貫治療方案，加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的管理，降低生產(chǎn)成本，以推動(dòng) ADCs 在乳腺癌治療領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，讓更多患者從中受益，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果和生活質(zhì)量的提升。