自免AK112級別的機會

自免疾病治療藥物的潛力，如今全球只開發(fā)了冰山一角。

賽諾菲Dupixent以2024年130.72億歐元銷售登頂自免藥王（2017年僅2億歐元），而新的重磅炸彈Argenx的FcRn拮抗劑艾加莫德2021獲批上市，2024年銷售已突破20億美元。

大分子單抗在自免各大適應癥，派生了非常多迭代研發(fā)策略，包括YTE改造長效抗體、耗竭B細胞的TCE雙抗、白介素家族藥物改良口服肽等促成了大量的BD交易。

除上述提到的迭代開發(fā)策略之外，新的交易機會正在孕育。

2月27日，初創(chuàng)Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗體SOR102的首個臨床數(shù)據(jù)，在符合方案人群中高劑量SOR102組實現(xiàn)Mayo評分臨床應答和修訂版Mayo評分臨床應答的患者比例均為100%，而安慰劑組的比例分別為17%和33%，差異具有統(tǒng)計學意義（p≤0.003）。同時高劑量SOR102組的患者實現(xiàn)癥狀緩解和實現(xiàn)內窺鏡改善比例分別為56%和40%（上述數(shù)據(jù)均經安慰劑調整），展現(xiàn)了極高的治療潛力。

隨著國內康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信達生物的IBI3002（IL-4R/TSLP）在近期陸續(xù)進入臨床，下一個自免迭代開發(fā)與投資方向指向白介素家族雙抗的路徑愈發(fā)清晰。

01

IL-4Rα、TSLP熱門靶點自免雙抗

現(xiàn)有的多款自免重磅炸彈的作用機制均圍繞Th2通路展開，Th2細胞介導針對細胞外寄生蟲、細菌、過敏原和毒素的體液或抗體介導的免疫反應的活化和維持，通過生成各種細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等來介導這些功能。

過去，Th2通路的細胞因子及其受體相關靶點成就了現(xiàn)如今一些赫赫有名的藥物，包括自免藥王Dupixent、?治療嗜酸性粒細胞哮喘的IL-5單抗美泊利珠單抗（2024年銷售超20億美元）、新上市的禮來全球首 款IL-13抗體Lebrikizumab等，該領域市場空間之大肉眼可見。

盡管現(xiàn)有的Th2通路相關靶點的生物制劑已經達到不錯的療效，但仍存在一定治療限制，包括持續(xù)效果短、長期使用副作用等問題。新的多抗藥物有望通過同時作用于兩個或兩個以上靶點藥物（不同免疫機制的協(xié)同），達到更好治療效果和安全性。

目前比較常見的白介素家族雙抗靶點選擇之一是“IL-4Rα+？”，這很大程度在于IL-4Rα是兩大關鍵細胞因子IL-4和IL-13的共同亞基，所以IL-4Rα靶向藥物可同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，以及下游的參與炎癥反應的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的活性，對多種Th2通路誘導的疾病都具備治療效果。

另一大熱門白介素家族相關的自免雙抗靶點選擇之一是“TSLP+?”，TSLP是一種上皮源性細胞因子，主要由呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細胞產生，在多種炎癥性疾?。ㄈ缦?、特應性皮炎、慢性阻塞性肺病等）中發(fā)揮重要作用，一方面研發(fā)者在開發(fā)TSLP雙抗藥物時可以加大覆蓋呼吸疾病適應癥擴展，另一方面相關藥物的適應癥研發(fā)也可橫跨2型炎癥/非2型炎癥（TSLP在免疫反應中處于上游位置、在2型炎癥及非2型炎癥中均能發(fā)揮關鍵作用）。

可以看到，目前市面上TSLP雙抗組合的另一靶點多數(shù)為Th2通路的核心細胞因子（比如IL-4和IL-13），這是因為TSLP的產生受到Th2細胞因子（如IL-4和IL-13）的正向調節(jié)，這意味著TSLP與Th2通路之間存在正反饋機制，這種機制進一步放大了Th2型炎癥反應。

基于上述兩大熱門的雙抗靶點組合策略，我們不妨來看看一些代表性的臨床管線。

國內首個申報臨床白介素家族的自免雙抗是融捷康IL-4Rα/IL-5納米雙抗RC1416，在2023年初便申報臨床。從機制上看，IL-5目前被認為是Th2通路的關鍵驅動因子之一，現(xiàn)有的IL-5抗體與嗜酸粒細胞表面受體結合，抑制嗜酸粒細胞的生物活性并減少該類的生長，以及降低其介導的炎癥和組織損傷。Dupixent目前已經獲批了哮喘和COPD相關適應癥，RC1416也在國內開了中重度哮喘和COPD的相關臨床。

TSLP雙抗層面，目前最快的是賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig，已進入臨床2期，用于治療哮喘以及伴有息肉的慢性鼻竇炎。賽諾菲已經公布Lunsekimig治療哮喘患者的1b期臨床信息顯示，Lunsekimig與靶向IL-13或靶向TSLP的單藥療法相比，顯著改善患者的呼出一氧化氮分數(shù)(FeNO)，這一指標是反映氣道炎癥的關鍵標志物。而據(jù)賽諾菲的測算，Lunsekimig未來年銷售峰值潛力預計在20-50億歐元。

值得注意的是，Lunsekimig同類靶點組合雙抗已經出現(xiàn)過一些并購交易，強生在2024年5月以8.5億美元現(xiàn)金收購自免雙抗公司Proteologix，其產品組合包括臨床階段的IL-13/TSLP雙抗PX128、臨床前階段的IL-13/IL-22雙抗。

MNC輝瑞已經在往多抗布局，兩款IL-4/IL-13/TSLP三抗（PF-07275315）、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）目前處于臨床二期，適應癥均為特應性皮炎。

02

IL-33/ST2通路加入戰(zhàn)團

對比過去白介素家族老熱門靶點的排列組合，研發(fā)者開始探索新靶點的效力也為自免雙抗研發(fā)提供了更多的選擇和可能。

近來比較火熱的研發(fā)機制是IL-33/ST2通路，IL-33是IL-1細胞因子家族中的一個重要成員，它通過與ST2受體結合激活Th2細胞，促進IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子的分泌。另外，IL-33能夠刺激肥大細胞、嗜酸性粒細胞等免疫細胞的激活和遷移，進一步放大炎癥反應。

已有臨床數(shù)據(jù)顯示，IL-33/ST2通路相關單抗藥物展現(xiàn)出了極強的自免疾病治療潛力。

比較有代表性的是賽諾菲的IL-33單抗Itepekimab，目前該藥物已經進入臨床三期，Itepekimab通過高親和力結合IL-33阻斷與ST2受體相互作用達到抑制其介導的炎癥信號，同時減少多種免疫細胞的激活和炎癥因子的釋放。

Itepekimab在過去已完成的治療COPD二期臨床展現(xiàn)出顯著的治療效果：在吸煙史患者群體中，該藥物使COPD急性加重發(fā)生率降低了40%；更值得注意的是，賽諾菲曾經進行過一項針對中重度哮喘患者的臨床，其中試驗組包括Itepekimab單藥、Dupixent單藥、兩藥聯(lián)合治療的治療對比，Itepekimab單藥展現(xiàn)出首要的治療效果，不過聯(lián)合治療組未做出顯著療效，但其思路值得借鑒。

目前，國內亦有針對IL-33的ST2受體進行開發(fā)的臨床分子，包括正大天晴的TQC2938、邁威生物的9MW1911等。

不過，國內最讓投資者關注的還是康方生物剛剛進入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗AK-139，這是全球首 款進入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗，從機制上分別拿捏IL-4和IL-13兩條通路（Th2細胞通路）以及IL-33/ST2通路（減弱炎癥反應）。

據(jù)康方生物介紹的臨床前數(shù)據(jù)顯示，AK-139在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細胞浸潤等指標中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于IL-4或ST2單靶點抗體的協(xié)同效應，毒理學研究顯示AK139具有良好的安全性。

過去康方生物的雙抗平臺已經通過AK-104和AK-112完成了在腫瘤領域的驗證，AK-139作為公司首個進入臨床的自免雙抗，以及作為一個全球First in class的自免雙抗分子，其后續(xù)數(shù)據(jù)進展備受投資者期待。

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一些有意思或有潛力的自免雙抗

縱覽全球，國內和海外均存在不少的自免雙抗，具備探索思路開闊、廣闊潛力等特點，我們這里僅以部分管線舉例。

強生在2024年5月收購了Yellow Jersey Therapeutics（YJT）獲得一款處于臨床一期的IL-4Rα/IL-31雙抗NM26，這是一款高度聚焦特應性皮炎未滿足臨床需求而設計的自免雙抗。NM26中IL-4Rα的組合靶點為IL-31，IL-31除了可以誘導炎癥反應、調節(jié)免疫細胞功能之外，更值得關注的是其在神經元上表達，可激活神經元引發(fā)瘙癢感，這使得NM26在瘙癢感重的Th2通路引發(fā)的自免疾病賽道中潛力巨大。

（圖源：Numab/強生）

MoonLake Therapeutics的IL-17A/F納米雙抗Sonelokimab展現(xiàn)出的臨床療效同樣驚艷，不同于一般的IL-17抗體，該藥物能夠通過高選擇性地結合IL-17A和IL-17F來抑制三種二聚體的形成，由此來顯著減輕如銀屑病、化膿性汗腺炎等自免疾病的炎癥反應。已有Sonelokimab二期數(shù)據(jù)表明，其有望成為治療化膿性汗腺炎的Best in class，非頭對頭數(shù)據(jù)對比較優(yōu)時比的IL-17A/F抗體Bimekizumab更優(yōu)。

國內方面，我們以智翔金泰的GR2002和華海藥業(yè)旗下華奧泰的HB0056為例。

智翔金泰GR2002是全球首個TSLP雙表位雙抗，其同時結合TSLP上的兩個不同表位TSLPR（TSLP受體）和IL-7Rα（白介素-7受體α），增強了對TSLP的結合親和力和阻斷效果。過去兩年TSLP靶點藥物的BD交易層出不窮，GR2002這款雙表位雙抗若能在臨床數(shù)據(jù)上做出較單抗強效阻斷的效果，出海潛力應會不俗。

華海藥業(yè)的HB0056則是全球首 款進入臨床的TSLP/IL-11雙抗，從機制上看這是一款專注于呼吸道疾病的雙抗，TSLP可激活下游通路促進氣道上皮細胞的炎癥反應和氣道高反應性，而IL-11可通過其抗凋亡和促增殖作用加劇氣道平滑肌細胞的重塑和纖維化，HB0056可以同時阻斷TSLP和IL-11通路有效地抑制炎癥反應和氣道重塑，為哮喘等氣道炎癥性疾病提供更好的治療選擇。

當然，除了上述兩款分子之外，國內已經有相關自免雙抗實現(xiàn)了出海，包括博奧信的BSI-502（TSLP/IL-4R雙抗）、康諾亞的CM512（TSLP/IL-13雙抗）等，這個方向正處于爆發(fā)的前夜。

結語：PD-1單抗成就了K藥，GLP-1受體激動劑成就了司美格魯肽，而IL-4Rα單抗則是成就了Dupixent?，F(xiàn)如今雙靶點藥物如雙抗正有著明確的迭代之勢，康方生物/Summit的AK-112國內頭對頭額成功已經打了個樣，GLP-1的對決還未塵埃落定，那么自免領域Dupixent的迭代爭霸，目前正在留下一個巨大的缺口和機會，這必然是投資者值得關注并押注的方向。