骨骼肌作為人體運動系統(tǒng)的核心組成部分，在維持機體運動功能和能量代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。隨著年齡的增長而來的骨骼肌質(zhì)量減少和功能減退不僅與老年人活動能力下降密切相關(guān)，還增加了跌倒和骨折等不良事件的發(fā)生風(fēng)險。此外，骨骼肌的退行性改變還與年齡相關(guān)的代謝紊亂密切相關(guān)，是多種慢性疾病的重要誘因。
然而，對于骨骼肌衰老和肌少癥，目前仍缺少有效的干預(yù)手段。因此，深入闡明骨骼肌衰老的分子調(diào)控機制，對于開發(fā)創(chuàng)新性治療策略以預(yù)防和改善年齡相關(guān)性肌肉衰退性疾病具有重要的科學(xué)意義和臨床價值。
2025 年 3 月 14 日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧團隊、曲靜團隊及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思團隊合作，在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1的研究論文。
該研究利用靈長類骨骼肌衰老模型，首次揭示了“長壽蛋白”SIRT5通過促進蛋白激酶 TBK1 的去琥珀酰化修飾，抑制其下游促炎信號通路的激活，從而延緩骨骼肌衰老的新機制。
此外，研究團隊還開發(fā)了基于慢性毒載體的 SIRT5 基因療法，在體內(nèi)實現(xiàn)了衰老骨骼肌的“年輕化”。這一成果不僅為揭示人類骨骼肌衰老的分子機制提供了重要線索，還提示了 SIRT5-TBK1 信號軸有望成為延緩骨骼肌衰老及治療相關(guān)退行性疾病的潛在干預(yù)靶標。
衰老導(dǎo)致的骨骼肌退化會引發(fā)肌少癥和身體虛弱，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。然而，靈長類動物骨骼肌衰老背后的分子機制仍鮮為人知。
在這項最新研究中，研究團隊的發(fā)現(xiàn)，老年靈長類動物骨骼肌中SIRT5的表達水平在兩性中均有所降低。在人類肌管細胞中，SIRT5 缺乏會加速細胞衰老并加劇炎癥。
從機制上來說，研究團隊證明了TBK1是 SIRT5 的天然底物。SIRT5 會在 TBK1 的第 137 位賴氨酸（Lys137）位點去琥珀酰化修飾，從而導(dǎo)致 TBK1 去磷酸化，并抑制下游的炎癥通路。
SIRT5延緩靈長類骨骼肌衰老的機制
研究團隊進一步開發(fā)了基于慢性毒載體的SIRT5 基因療法，成功增強了在雄性小鼠的身體機能，并緩解年齡相關(guān)肌肉功能障礙。
總的來說，該研究揭示了骨骼肌衰老的分子基礎(chǔ)，并將 SIRT5-TBK1 通路作為對抗年齡相關(guān)骨骼肌退化的有前景的靶點。
值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來自洛克菲勒大學(xué)的 News& Views 文章：SIRT5 slows skeletal muscle ageing by alleviating inflammation，該文章指出，肌少癥是導(dǎo)致老年人喪失獨立生活能力的主要因素之一。這項針對靈長類動物的研究表明，SIRT5 介導(dǎo)的 TBK1 在第 137 位賴氨酸位點的去琥珀?；饔茫瑫种?TBK1 的激活及其下游的促炎反應(yīng)，從而保護骨骼肌免受衰老的影響。
中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院趙倩副研究員、經(jīng)瑛助理研究員、中國科學(xué)院動物研究所博士研究生蔣曉鈺和北京大學(xué)第三醫(yī)院張辛主任醫(yī)師為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01235-8
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