由多重耐藥（MDR）真菌病原體引發(fā)的傳染病對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，尤其是隨著免疫功能低下人群數(shù)量的增加以及在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和臨床環(huán)境中抗真菌抗生素的過(guò)度使用。
例如，多重耐藥的耳念珠菌已在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為一種首要真菌威脅，這種真菌在某些情況下對(duì)所有四類(lèi)主要抗真菌藥物（多烯類(lèi)、唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)、5-氟胞嘧啶）都有耐藥性，導(dǎo)致高死亡率和持續(xù)傳播。
數(shù)百年來(lái)，人類(lèi)應(yīng)對(duì)微生物感染的經(jīng)驗(yàn)表明，發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗生素是抗擊耐藥病原體最有效的方法。然而，尋找此前未知的抗真菌藥物面臨著諸多挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)源于已知抗真菌靶點(diǎn)的稀缺以及傳統(tǒng)活性導(dǎo)向抗真菌藥物發(fā)現(xiàn)策略效率的降低。這些挑戰(zhàn)促使人們采用創(chuàng)新策略來(lái)發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗真菌藥物，以對(duì)抗多重耐藥真菌病原體。
2025年3月19日，中國(guó)藥科大學(xué)王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane 的研究論文【1】。
該研究通過(guò)基于系統(tǒng)發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了這一種很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它對(duì)多種多重耐藥真菌病原體表現(xiàn)出強(qiáng)大且廣譜的殺菌活性。與已知的靶向麥角固醇的多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素不同，mandimycin 具有獨(dú)特的作用機(jī)制，它通過(guò)作用于真菌細(xì)胞膜中的多種磷脂，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)必需離子的釋放，這使其能夠結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)，從而賦予其強(qiáng)大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。
王宗強(qiáng)，2016 年博士畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)，2016-2022 年在洛克菲勒大學(xué)宏基因組領(lǐng)域領(lǐng)軍人物 Sean Brady 教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，在 2022 年作為第一作者發(fā)表了一篇 Nature 論文【2】和一篇 Science 論文【3】，發(fā)現(xiàn)了抗多重耐藥菌抗生素的先導(dǎo)化合物 Macolacin 和 Cilagicin，目前這兩種化合物均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。2022 年 10 月，王宗強(qiáng)加入中國(guó)藥科大學(xué)，創(chuàng)建了微生物藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室。
多重耐藥的真菌病原體在全球范圍內(nèi)的傳播對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗真菌藥物。然而，傳統(tǒng)的基于活性的篩選方法在尋找此前未被描述過(guò)的抗生素方面一直受阻，原因在于已知化合物的頻繁重復(fù)發(fā)現(xiàn)以及缺乏新的抗真菌靶點(diǎn)。
微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物一直以來(lái)都是抗菌化合物的豐富來(lái)源，臨床上使用的抗生素中有超過(guò) 70% 是微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。
在自然界中動(dòng)態(tài)的種內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程中，負(fù)責(zé)抗生素生產(chǎn)的基因（例如那些編碼強(qiáng)效抗生素的基因）可能一直在不斷進(jìn)化，使微生物能夠克服抗生素耐藥性的挑戰(zhàn)，并確保它們?cè)谖h(huán)境中的生存。參與抗生素生物合成的基因的進(jìn)化可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣、作用機(jī)制不同的增強(qiáng)型抗生素?？股剡M(jìn)化這一概念已在以往對(duì)抗多重耐藥菌感染的努力中得到應(yīng)用，從而發(fā)現(xiàn)了 macolacin、cilagicin 和 corbomycin 等新型抗生素。
在這項(xiàng)最新研究中，為了發(fā)現(xiàn)對(duì)多重耐藥真菌感染具有全新作用機(jī)制的抗真菌藥物，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種基于系統(tǒng)發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略，重點(diǎn)關(guān)注多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素家族。該家族因其結(jié)構(gòu)多樣、抗真菌活性強(qiáng)且廣譜以及產(chǎn)生耐藥性的可能性低而被選中。
臨床上使用的多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征在于含有一種氨基脫氧糖——麥考胺糖（Mycosamine），這是一種在進(jìn)化過(guò)程中保守的基序，對(duì)化合物的抗真菌活性至關(guān)重要。
為了促進(jìn)多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)將麥考胺糖轉(zhuǎn)移到大環(huán)內(nèi)酯骨架上的糖基轉(zhuǎn)移酶的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它由一個(gè)孤兒分支的 mand 基因簇生物合成，mandimycin 在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示出對(duì)多種多重耐藥真菌病原體（例如多重耐藥的耳念珠菌）具有強(qiáng)效且廣譜的殺菌活性。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與已報(bào)道多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗真菌藥物不同，mandimycin 不靶向細(xì)胞膜上的麥角固醇（ergosterol），而是靶向真菌細(xì)胞膜中的多種磷脂，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)必需離子的釋放。這種獨(dú)特的能力使其能夠結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)，從而賦予其強(qiáng)大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。這也意味著，mandimycin 能夠有效治療那些對(duì)靶向麥角固醇靶點(diǎn)的抗真菌藥物（例如臨床上使用的兩性霉素B）產(chǎn)生耐藥性的真菌病原體，且其腎臟毒性降低、水溶性增強(qiáng)。
mandimycin的發(fā)現(xiàn)與鑒定
這項(xiàng)研究利用系統(tǒng)發(fā)育引導(dǎo)的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略鑒定出了 mandimycin，是發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特作用模式的抗菌化合物領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，這些化合物有望被開(kāi)發(fā)用于對(duì)抗多重耐藥真菌病原體。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08678-9
2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04264-x
3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4213
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