前列腺癌是全球男性第二大常見癌癥，年新發(fā)病例約146.6萬例，死亡約39.6萬例。在美國，前列腺癌發(fā)病率長期居于男性首位，占新發(fā)癌癥的30%。我國是傳統(tǒng)前列腺癌低發(fā)病率的國家，但近十年來急劇增長，是增速最快的男性惡性腫瘤，已從2010年前的第13位躍居至2022年的第6位。2022年新發(fā)病例達13.42萬例（較2015年增長86%），死亡4.75萬例。眾多研究表明，前列腺癌的發(fā)病機制存在顯著種族差異。在歐美人群中，約80%的前列腺癌由ETS基因融合驅動，這一突變被認為是癌變的核心分子事件。然而，亞洲人群ETS融合發(fā)生率僅為10%，且多數(shù)病例缺乏明確的驅動基因特征。這種差異提示亞洲人群前列腺癌可能具有獨特的起源機制。此外，中國患者中FOXA1突變（約41%）的占比顯著高于西方人群，但尚未被充分關聯(lián)至特定的細胞起源。有研究表明，中國患者前列腺癌中基底細胞和管腔細胞的轉錄組特征與歐美人群存在明顯差異，部分細胞亞型在亞洲人群中更為富集。這些發(fā)現(xiàn)提示：不同種族的腫瘤可能起源于不同的細胞群，而目前針對中國人群的前列腺癌細胞起源研究仍存在空白。系統(tǒng)性解析前列腺上皮細胞的區(qū)域分布和分子亞型，將有助于揭示中國人群前列腺癌的起源機制。
前列腺的解剖分區(qū)（外周帶、移行帶、中央帶）與疾病發(fā)生密切相關：70%的前列腺癌起源于外周帶，而90%的良性增生（BPH）發(fā)生于移行帶。這種“區(qū)域偏好”可能與不同分區(qū)的上皮細胞特征及微環(huán)境差異密切相關。例如，外周帶的間質成纖維細胞高表達WNT5A和RSPO3（促進管腔細胞增殖），而移行帶成纖維細胞分泌FGF10和BMP4（抑制上皮過度生長）。單細胞測序數(shù)據(jù)進一步揭示，外周帶的KRT17+基底細胞具有更強的干細胞特性，而移行帶的ESR1+基底細胞則與激素響應相關。此外，外周帶腺體周圍的免疫微環(huán)境（如M2型巨噬細胞富集）可能通過分泌IL-6和TGF-β促進癌變。如能突破前列腺疾病的“區(qū)域偏好”這一問題，將推動針對區(qū)域特異性疾病的精準干預策略。
前列腺癌還是一種與年齡極度相關的疾病。在70-79歲男性中，尸檢發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤的比例在白人群體中占36%，非裔美國人群體中高達51%。另外有研究顯示，40歲以下男性的前列腺癌發(fā)病率小于 0.01%，極為罕見；40歲后每增加10歲，發(fā)病率幾乎翻倍；80-89歲人群患病風險高達70%。而肺癌、乳腺癌、結直腸癌等中位確診年齡 在60-70歲，但青年患者（＜40歲）比例逐年上升，與前列腺癌的“老年主導”特征形成強烈對比。近期研究揭示，正常前列腺上皮細胞在衰老過程中積累體細胞突變，其中外周區(qū)腺體的突變負荷最高。然而，在衰老過程中前列腺的細胞演化規(guī)律尚未明確。解析前列腺衰老相關的細胞圖譜變化，將為前列腺癌的早期預警和干預提供關鍵靶點。
前列腺的經(jīng)典功能包括：1）外分泌功能，它可分泌前列腺液，是精液的重要組成成分,對于維持精子的正常功能具有重要作用；2）控制排尿功能，其環(huán)狀平滑肌纖維圍繞尿道前列腺部，參與構成尿道內(nèi)括約肌，發(fā)生排尿沖動時，伴隨著逼尿肌的收縮，內(nèi)括約肌松弛，使排尿順利進行。前列腺中存在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（NE細胞，占比<0.1%），其分泌的5-羥色胺（5-HT）和神經(jīng)肽Y（NPY）可通過血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，研究者團隊臨床觀察發(fā)現(xiàn)，前列腺癌根治術后患者常出現(xiàn)焦慮、失眠等神經(jīng)癥狀，推測其可能具備未被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能的組織結構或細胞類型。闡明前列腺內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細胞類型及其空間定位對于理解正常前列腺的生理功能具有重要作用。
2024年4月1日，海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院任善成教授，華中科技大學附屬同濟醫(yī)院諶科教授和廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院古迪教授等合作，在 Nature Genetics 期刊發(fā)表題為：Spatially resolved transcriptomic analysis of the adult human prostate 的研究論文。
該研究構建了首個高分辨率成年人前列腺空間圖譜，系統(tǒng)解析了前列腺的空間異質性與細胞組成。研究團隊整合11例膀胱癌根治術患者的前列腺樣本，對25.3萬個單細胞及3.4萬個細胞核進行測序分析，鑒定出126個細胞亞群，揭示人類前列腺中新型細胞類型及其空間分布特征。該研究首次在亞型水平揭示ETS融合陰性前列腺癌的潛在起源細胞——type2管腔細胞和SFTPA2+管腔細胞，其在外周帶與移行帶的特異性分布解釋了前列腺癌發(fā)病的解剖區(qū)域偏好性。其次，未發(fā)生惡性轉化的type2與SFTPA2+管腔細胞豐度隨年齡增長逐漸增多，其拷貝數(shù)變異（CNA）與克隆擴增可能是癌前病變的關鍵驅動因素。前列腺間質微環(huán)境亦呈現(xiàn)高度異質性：外周帶富集的2型成纖維細胞通過分泌RSPO1-3調(diào)控管腔分化，而中央/移行帶的1型成纖維細胞分泌NRG1-2/WNT5A并形成尿道周圍特殊結構，該區(qū)域聚集表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志CHGB的成纖維細胞，與組織駐留巨噬細胞共同構成潛在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控樞紐。
該工作的主要發(fā)現(xiàn)包括：
正常前列腺細胞類型圖譜
研究人員對兩個隊列（分別納入7例和4例患者）進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。在第一隊列中，使用BD Rhapsody平臺對33份樣本（中央帶10份、移行帶11份、外周帶12份）進行測序。在第二隊列中，對來自4例患者的外周帶、移行帶和中央帶樣本進行了10X Multiome和Visium空間轉錄組聯(lián)合分析。經(jīng)質控篩選后，共獲得253,381個高質量單細胞和34,876個細胞核的轉錄組數(shù)據(jù)用于下游分析。初步注釋基于標記基因鑒定出15種主要細胞類型，進一步分群共鑒定出126種具有獨特轉錄特征的細胞亞型（圖1）。
圖1. 研究設計及工作流程、正常前列腺單細胞圖譜
前列腺上皮細胞的區(qū)帶偏好性與亞群分布
通過聚類分析，研究人員在單細胞和10X Multiome數(shù)據(jù)中分別鑒定出35和19個上皮細胞亞群。細胞分為三大類：KRT5+基底細胞（表達CK5+標志物）、DPP4+（CD26+）管腔/腺泡細胞以及KRT5-DPP4-導管管腔細胞（dLum細胞），后者主要分布于前列腺導管區(qū)域。不同分區(qū)的細胞分布具有顯著異質性。
區(qū)域特異性腺泡結構
管腔細胞分群鑒定出8個亞群。L6_Lum-type4-TGM4細胞為中央帶特有，而外周帶/移行帶腺泡呈現(xiàn)L7_Lum-type1和L8_Lum-type2信號混合區(qū)域，提示細胞狀態(tài)動態(tài)轉化。中央帶腺泡（TGM4+）具有獨特性，而SFTPA2+腺泡鄰近區(qū)域檢測到type1腺泡信號。
非ETS前列腺癌的分子特征與起源
通過空間轉錄組分析，研究人員驗證了攜帶CNAs的腺泡仍保留特異性管腔特征。TCGA數(shù)據(jù)顯示，type2和SFTPA2+特征是ETS陰性前列腺癌的共性標志，其表達強度與腫瘤純度呈負相關。亞洲隊列（CPGEA）中ETS陰性癌占比更高，進一步支持其起源于特定管腔細胞。單細胞數(shù)據(jù)中，12例前列腺癌中有11例顯示type2特征，其中4例混合SFTPA2+信號?？臻g轉錄組直接觀察到type2癌前病變向腫瘤的轉化，支持前列腺癌多灶性起源模型。
前列腺中間質細胞的亞型分析
前列腺中成纖維細胞分布存在顯著異質性。1型成纖維細胞主要分布于中央帶和移行帶，而2型成纖維細胞在外周帶富集?？臻g轉錄組分析揭示了成纖維細胞在前列腺中的獨特分布模式。1型成纖維細胞聚集于近端前列腺的尿道周圍，形成尿道和腺管的外鞘，而平滑肌和2型成纖維細胞在此區(qū)域極少分布。相比之下，2型成纖維細胞散布于平滑肌間隙中，幾乎完全位于外周帶的腺體結構周圍。在中央帶，1型成纖維細胞與平滑肌共同定位于TGM4+腺泡周圍，這與移行帶和外周帶的分布模式形成鮮明對比。此外，空間轉錄組分析揭示了尿道周圍區(qū)域中1型成纖維細胞的聚集，這些區(qū)域缺乏上皮細胞。這些聚集區(qū)包含大量RTM和少量中性粒細胞。有趣的是，聚集的1型成纖維細胞高表達神經(jīng)內(nèi)分泌相關分泌蛋白嗜鉻粒蛋白B（CHGB）。這一發(fā)現(xiàn)解釋了CHGB與其他神經(jīng)內(nèi)分泌標志物之間的弱相關性，以及其與1型成纖維細胞特征信號強度的強正相關。此外，只有聚集的1型成纖維細胞表達CHGB，提示存在一種此前未知的、具有部分神經(jīng)內(nèi)分泌功能的特殊結構。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02139-9
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