2025AACR一覽：MNC沉寂，中國ADC開啟“新靶點2.0”

上周（4月30日），為期六天的AACR（美國癌癥研究協(xié)會）年會在芝加哥閉幕。作為領(lǐng)域內(nèi)最重要的展示平臺和交流機會，來自中國的參會者給出了足夠高的關(guān)注。

“每年AACR來自中國的參會者都越來越多，但今年和去年相比，感覺是爆發(fā)式的增長。亞洲面孔充斥了各種場合，尤其是一些我們擅長的領(lǐng)域，比如ADC。”一名參會多年的行業(yè)人士說到。

根據(jù)統(tǒng)計，這次來參會的中國藥企有111家，設(shè)計創(chuàng)新藥246款；其中ADC就有86款，占比35%。

其中不少公司，已經(jīng)在今年的JPM上有過亮相。但AACR和JPM、ASCO的側(cè)重點略有不同，因此參會目的也不同?！?strong>在JPM上，投資者是主角。公司的團隊也是希望能拿到合作和資金。而AACR和ASCO則更偏向科研：其中AACR上來自公司的研發(fā)人員比較多，而ASCO來的臨床醫(yī)生會比較多。”

“所以和JPM相比，AACR的會間談話都是有點nerd的?！鄙鲜鋈耸空{(diào)侃道，“氛圍上有細(xì)微的差別。在JPM上大家身上多少帶著些任務(wù)，但是來AACR就感覺就是純粹來上學(xué)的，聊天的都是同學(xué)?！?/p>

隨著今年國內(nèi)資本環(huán)境沒有明顯轉(zhuǎn)好，而出海的口子卻越擴越大，因此，在學(xué)術(shù)展示和交流之外，參會企業(yè)也會尤其留心兩類信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管線的競品數(shù)據(jù)。

“有些公司會選擇在JPM上接觸MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比較成熟的管線；而在AACR上，你能看到這些MNC又有什么新方向?？赡軘?shù)據(jù)的不確定性還很高，但這正是可以合作的地方?！币幻诿拦ぷ鞯腂D說到。

-01-

來自MNC的消息

由于AACR是很多新藥和新療法首次亮相的舞臺，因此展出內(nèi)容以早中期臨床分析為主。其中不少展現(xiàn)出令人驚艷的潛力，但由于距離成功還有一段距離，因此外界關(guān)注度一般。但不可否認(rèn)的是，它們提示了未來行業(yè)的可能性。

比如來自勃林格殷格翰的HER2突變NSCLC新藥 Zongertinib，在這次大會上就受到了很大關(guān)注。這是一種TKI類藥物，最新公布的三期臨床數(shù)據(jù)極其樂觀：ORR高達(dá)71%，為該亞型癌癥中前所未有的高水平。

要知道，上一個同適應(yīng)癥新藥Enhertu在去年的全球銷售額達(dá)到了37.54億美元。這說明雖然針對HER2這一靶點的研究已經(jīng)不算新鮮，但其可能帶來的商業(yè)價值還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未飽和。而Enhertu的ORR為50%左右，僅這一點而言Zongertinib就表現(xiàn)出很大的潛能。

同時，Zongertinib 的給藥方式為口服，和注射的Enhertu相比依從性更好。“單就這一個適應(yīng)癥而言，Zongertinib未來成為標(biāo)準(zhǔn)療法的可能性很大。但是技術(shù)手段不同，TKI對突變位點的要求更高，所以不太適合跨癌種?！?/p>

另一款引發(fā)重點討論的新藥是來自GSK的Jemperli。年會上，GSK主要展示了這款PD-1單抗的最新治療數(shù)據(jù)：在治療103名dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者時，84名出現(xiàn)臨床完全緩解，即沒有癌癥跡象，而其中82名患者未接受手術(shù)。

這項研究之所以重要，是因為它給予了一種可能性：未來的癌癥治療，患者不需要手術(shù)、化療或放療，可以實現(xiàn)器官保留。紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究負(fù)責(zé)人也對這項研究高度評價：如果在更大規(guī)模的試驗中證實這一結(jié)果，單獨使用免疫療法是完全可能實現(xiàn)的。

因此，盡管dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌屬于小適應(yīng)癥，但它提示了免疫治療在“完全治愈”和“替代入侵式治療”上存在很大發(fā)展空間，或許會顛覆目前局部癌癥的治療模式。

K藥也帶來了一些新鮮的適應(yīng)癥。比如Keynote-689這項針對局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床，將患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了27%。

雖然和其它適應(yīng)癥相比，K藥這次數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較一般，但這是該癌種“在二十多年來的首個陽性實驗”，因此對患者而言具有里程碑的意義。該適應(yīng)癥的上市申請正在接受FDA 優(yōu)先審查，將于6月得到答復(fù)。

可以看到，在這次的AACR上，曝光度比較高的還是一些老藥和老靶點。也因此，不少參會者認(rèn)為今年是“小年”。“今年大藥企很多都是公布隨訪數(shù)據(jù)，沒有什么FIC的新動作。之后在ASCO上會有更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)釋出，目的還是為臨床推廣做準(zhǔn)備。”上述參會人員說到。

-02-

KRAS受到關(guān)注

在今年AACR上，對于KRAS這一靶點來說足以稱得上是大年了。

在過去幾年的重要行業(yè)年會上，KRAS的風(fēng)頭一直被TROP2、CLDN18.2等熱門靶點蓋過，直到今年多個KRAS G12D抑制劑首次公布臨床前或臨床I期數(shù)據(jù)，并表現(xiàn)出優(yōu)異效果，引起了各方興趣。

“KRAS G12C曾經(jīng)火過一陣子，但效果相對其它治療方式，確實沒有太突出的地方?，F(xiàn)在輪到G12D了，相對于G12C來說，它適合的胰腺癌沒有太多靶向藥物，所以突破的意義更大。”上述參會人員解釋道。

勁方醫(yī)藥和Verastem聯(lián)合開發(fā)的VS-7375公布了一項臨床前數(shù)據(jù)，顯示其在治療KRAS G12D突變的胰腺癌患者上有一定發(fā)現(xiàn)。研究顯示，VS-7375能同時作用于KRAS 蛋白的 “開啟”和“關(guān)閉”狀態(tài)，這意味著無論該蛋白是否促進細(xì)胞增殖，它都能發(fā)揮作用。目前，勁方已在國內(nèi)開展該藥的II期臨床試驗，而Verastem則預(yù)計于年中開啟I/IIa期試驗。

來自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期結(jié)果：在 90 例KRAS G12D突變的晚期實體瘤患者中，對其中18 例可評估療效的非小細(xì)胞肺癌患者進行分析，ORR為 61%，DCR為89%，中位緩解時間為1.4 個月，這表明藥物起效相對較快，且與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比有顯著提高。

除了KRAS G12D以外，已有藥品上市的KRAS G12C藥物也在曾經(jīng)困擾過的問題上有了一些突破。

來自安進的Sotorasib和來自Mirati的Adagrasib都屬于已經(jīng)上市的KRAS G12C藥物，用以治療相關(guān)突變NSCLC，在耐藥性上被市場驗證為較差。而在此次AACR大會上，一些新思路提供了解決方向：比如Genprex公司的研究展示了通過基因療法克服Sotorasib獲得性耐藥問題等。

同時，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治療，而此次AACR上的報告顯示：其與EGFR 抗體Sotorasib + 帕尼單抗，Adagrasib + 西妥昔單抗）的聯(lián)合治療對結(jié)直腸癌也很有效果。兩家公司都在今年對臨床的最新進展做了匯報。

除了上述提到的幾款藥物，還有禮來的LY4066434、阿斯利康的AZD0240帶來了相關(guān)內(nèi)容的展示。由于階段尚早，展示內(nèi)容主要集中在抗腫瘤活性上。但這兩家公司切入KRAS的方式比較特別：禮來做的是泛KRAS抑制劑，旨在應(yīng)對多種突變；阿斯利康做的則是TCR-T療法。

那么，這一次的KRAS熱是否會是曇花一現(xiàn)？

上述BD人士認(rèn)為，這股熱潮能否持續(xù)下去，還要看后續(xù)的證據(jù)支持?！敖酉聛淼腁SCO上，大概率會有更多相關(guān)的數(shù)據(jù)展出。但這個領(lǐng)域的探索比較少，臨床風(fēng)險比較高，所以不太可能出現(xiàn)一窩蜂內(nèi)卷的情況。”

-03-

ADC的天下

和之前幾屆一樣，這一屆AACR的ADC展示，依然被中國藥企承包了。

而一些ADC新靶點的展示，也為這次有些沉寂的大會帶來了一些變化。其中討論度最高的就是CDH17。這一靶點雖然具有很多理想特性：比如組織特異性，但它在部分正常組織中仍有可檢測水平。以前，當(dāng)ADC的連接子還不夠穩(wěn)定時，這種研發(fā)風(fēng)險較高的靶點常常被視為邊緣。

而如今隨著ADC技術(shù)的提升，對這一新靶點的嘗試也越來越多。今年的AACR上，做出相關(guān)報告的中國企業(yè)就不勝枚舉：包括維立志博的LBL-054、華東醫(yī)藥的HDM2017、宜聯(lián)生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奧信生物的BSI-721、橙帆醫(yī)藥的VBC108、禮新醫(yī)藥的LM-350、先聲藥業(yè)的SCR-A008等。

同樣第一個開始吃螃蟹的還有基石藥業(yè)的CS5006，這是同類首 創(chuàng)、靶向全新靶點ITGB4 的ADC，目標(biāo)適應(yīng)癥包括NSCLC、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等。AACR上展示的臨床前研究顯示，CS5006在多種動物模型中均表現(xiàn)出強效的抑瘤作用，且耐受性良好。

除了新靶點以外，不少公司在技術(shù)手段上也多有探索。

比如康弘藥業(yè)的KH815，就是全球首 款進入臨床階段的雙毒素 ADC 新藥。它搭載了拓?fù)洚悩?gòu)酶1 抑制劑和 RNA 聚合酶 II 抑制劑兩種有效載荷，可以通過協(xié)同作用進行多維打擊，從而克服傳統(tǒng)單毒素 ADC 存在的耐藥現(xiàn)象。

再比如宜聯(lián)生物開發(fā)的非內(nèi)吞ADC，通過腫瘤微環(huán)境特異性酶來釋放毒素，進一步打開了 ADC 藥物的應(yīng)用空間。

盡管上述創(chuàng)新度較高的管線目前還處于臨床前或臨床早期，但它們的大部分都被高盛選為今年大會上最值得關(guān)注的中國資產(chǎn)。由此可以看出不僅是MNC，國外資本同樣意識到了國內(nèi)早期開發(fā)工作的價值所在。

“這次ADC展出給我的總體感覺是，國內(nèi)企業(yè)的膽子確實越來越大了。”上述BD人士由于長期不在國內(nèi)，同時也不是ADC領(lǐng)域從業(yè)者，因此對這次的全新印象感到有些驚訝?！斑@說明很大情況下，‘內(nèi)卷’是信心不足的結(jié)果。在積累了那么多出海的成功案例之后，感覺國內(nèi)越來越放開手腳了?！?/p>

就在一個月后，同樣在芝加哥，另一場行業(yè)盛會ASCO也將舉行。盡管大環(huán)境的向好變化很難體察，但可以肯定的是：這些公司不會停下他們前往的腳步。